Médicaments de l'Hypertension Artérielle Pulmonaire

Rappel physiopathologique

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et grave caractérisée par une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires liée à un remodelage pathologique du réseau artériel pulmonaire. Cette augmentation des résistances entraîne une élévation de la post-charge du ventricule droit, pouvant évoluer vers une dysfonction ventriculaire droite puis une insuffisance cardiaque droite.

L’HTAP comprend des formes idiopathiques, héréditaires, associées à certaines maladies systémiques (connectivites, hypertension portale, infection par le VIH, cardiopathies congénitales), ou induites par certains médicaments ou toxiques. Elle se distingue des autres formes d’hypertension pulmonaire liées à une atteinte cardiaque gauche, à des maladies respiratoires chroniques, ou à une maladie thromboembolique pulmonaire chronique.

La physiopathologie de l’HTAP est complexe et multifactorielle. Elle associe une dysfonction endothéliale, une prolifération excessive des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales pulmonaires, une inflammation, des phénomènes thrombotiques locaux et des anomalies de signalisation cellulaire conduisant à un remodelage progressif des artères pulmonaires. Plusieurs voies moléculaires sont impliquées dans ce processus. La voie du monoxyde d’azote (NO) est altérée, avec une diminution de la production endothéliale de NO. Après diffusion dans les cellules musculaires lisses, le NO active normalement la guanylate cyclase soluble (sGC), conduisant à la production intracellulaire de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc est responsable d’une relaxation des cellules musculaires lisses vasculaires et possède par ailleurs des effets antiprolifératifs. La voie de la prostacycline (PGI2) est également alterée, avec une diminution de la production de PGI2, qui possède des propriétés vasodilatatrices et antiagrégantes plaquettaires. À l’inverse, l’endothéline-1 (ET-1), peptide endothélial décrit comme l’un des plus puissants médiateurs vasoconstricteurs, peut être surexprimée chez les patients atteints d’HTAP. Outre ses effets vasoconstricteurs, l'ET-1 exerce aussi des effets prolifératifs, pro-inflammatoires et pro-fibrotiques contribuant au remodelage vasculaire pulmonaire. Des travaux plus récents ont finalement mis en évidence le rôle majeur de la voie de signalisation de la superfamille du transforming growth factor β (TGF-β) dans la physiopathologie de l’HTAP. Dans des conditions physiologiques, un équilibre existe entre les voies pro-prolifératives (notamment via les activines ou la bone morphogenic protein) et les voies anti-prolifératives. Chez les patients atteints d’HTAP, cet équilibre est altéré au profit d’une signalisation excessive favorisant la prolifération cellulaire, l’inflammation et le remodelage vasculaire pulmonaire.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Analogues de la prostacycline (PGI2) et agoniste du récepteur IP
Les analogues de la prostacycline visent à restaurer la voie de la PGI2 déficitaire dans l'HTAP. A la manière de la PGI2 endogène, ils activent notamment le récepteur IP exprimés au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires et des plaquettes, entraînant une augmentation intracellulaire d’AMPc, responsable d’une relaxation des cellules musculaires lisses, d’une inhibition de l’agrégation plaquettaire et d’une diminution des phénomènes prolifératifs impliqués dans le remodelage vasculaire pulmonaire (Figure 1). Le sélexipag est le premier agoniste sélectif oral non prostanoïde du récepteur IP. Contrairement aux analogues de la prostacycline, il présente une structure chimique distincte et cible spécifiquement le récepteur IP. Sa forte sélectivité pour ce récepteur, associée à une faible affinité pour les autres récepteurs prostanoïdes (EP1–EP4, DP1...) contribue à limiter certains effets indésirables associés aux analogues de la prostacycline.

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ET-1)

L’ET-1 agit en activant deux sous-types de récepteurs (ET_A et ET_B), présents au niveau des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires, mais aussi des fibroblastes, cardiomyocytes et cellules inflammatoires. Les récepteurs ET_B sont également présents au niveau endothélial, où ils exercent au contraire un effet vasodilatateur en potentialisant la libération de NO et de PGI2. Le bosentan et le macitentan sont des antagonistes compétitifs dit mixtes car qui se liant avec une forte affinité aux récepteurs ET_A et ET_B. L’ambrisentan présente une plus forte affinité pour les récepteurs ET_A, ce qui permet en théorie de préserver l’effet vasodilatateur lié à l’activation des récepteurs ET_B endothéliaux (Figure 1).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5)

Après activation de la la guanylate cyclase soluble par le NO pour stimuler la production de GMPc, cette GMPc est hydrolysé en GMP par des phosphodiestérases, et notamment la PDE-5. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont donc à l’origine d’une augmentation de la concentration de GMPc, produisant un effet vasodilatateur augmenté et prolongé (Figure 1).

Stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC)

Le riociguat est le premier représentant de la classe des stimulateurs de la sGC. Il agit selon un double mécanisme : il stimule directement la sGC, et augmente la sensibilité de cette sGC pour le NO endogène en stabilisant l’interaction entre le NO et son récepteur. Cette double action permet d’augmenter la production de GMPc, entraînant une vasodilatation pulmonaire mais également des effets antiprolifératifs et antifibrotiques susceptibles de limiter le remodelage vasculaire pulmonaire (Figure 1).

Modulateur de la voie activine/TGF-β

    Le sotatercept est une protéine de fusion recombinante agissant comme un « piège à ligands » des activines et protéines apparentées. Il permet de rééquilibrer les voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire et le remodelage vasculaire pulmonaire. Contrairement aux traitements plus conventionnels, le sotatercept agit directement sur les mécanismes pathologiques responsables de l’évolution de la maladie.

Figure 1. Mécanisme d’action des médicaments de l’HTAP. Les flèches pleines représentent une activation, les flèches en pointillés une inhibition. AA : acide arachidonique ; Ach : acétylcholine ; AMPc : adénosine monophosphate cyclique ; Big-ET : big endothéline ; BK : bradykinine ; COX : cyclo-oxygénase ; CYP : cytochrome P450 ; ECE : enzyme de conversion de l’endothéline ; EETs : acides époxyéicosatriénoiques ; eNOS : NO synthase endothéliale ; ET-1 : endothéline ; ETA/ETB : récepteurs de l’endothéline A/B ; GCs : guanylate cyclase soluble ; GMP : guanosine monophosphate : GMPc : GMP cyclique ; IP : récepteur IP ; NO : monoxyde d’azote ; PDE-5 : phosphodiesterase de type 5 ; PGI₂ : prostacycline ; SP : substance P.

Effets utiles en clinique

La prescription des traitements spécifiques de l’HTAP est réservée à des médecins spécialistes expérimentés dans la prise en charge de cette pathologie. La stratégie thérapeutique actuelle repose principalement sur une évaluation multidimensionnelle du risque. Cette évaluation prend notamment en compte les symptômes, la classe fonctionnelle, la distance au test de marche de 6 minutes, les biomarqueurs (BNP ou NT-proBNP), ainsi que les paramètres hémodynamiques.

Chez les patients à risque faible ou intermédiaire : une bithérapie orale initiale associant un antagoniste des récepteurs de l’endothéline et un inhibiteur de la PDE-5 est actuellement recommandée. Une intensification thérapeutique peut être envisagée en cas de réponse insuffisante, notamment par ajout d’un traitement ciblant la voie de la prostacycline ou, chez certains patients, par ajout du sotatercept.

Chez les patients à haut risque ou présentant une forme sévère d’HTAP : des stratégies thérapeutiques plus intensives incluant notamment les prostacyclines parentérales peuvent être proposées d’emblée.

L’association de plusieurs traitements ayant des mécanismes d’action complémentaires constitue aujourd’hui une stratégie majeure de prise en charge, permettant d’agir simultanément sur différentes voies physiopathologiques impliquées dans la maladie.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Se réferer aux mécanismes d'action décrits ci-dessus

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les propriétés pharmacocinétiques des différents médicaments spécifiques des voies impliquées dans l’HTAP sont résumées dans le tableau 2.

Tableau 2. Principales caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments spécifiques de l’HTAP.

Source de la variabilité de la réponse

Analogues de la prostacycline (PGI2) et agoniste du récepteur IP :

La réponse aux traitements ciblant la voie de la prostacycline présente une importante variabilité interindividuelle. Celle-ci peut s’expliquer par des différences pharmacocinétiques, mais également par des facteurs pharmacodynamiques (expression des récepteurs IP, intensité du remodelage vasculaire pulmonaire...). Les effets indésirables dose-dépendants (céphalées, diarrhées, douleurs mandibulaires, hypotension) peuvent contribuer à une exposition thérapeutique hétérogène entre patients. Concernant le sélexipag, des polymorphismes enzymatiques et les interactions impliquant le CYP2C8 peuvent également influencer l’exposition au traitement.

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ET-1) :

La variabilité de réponse aux antagonistes des récepteurs de l'ET-1 est multifactorielle. Elle dépend notamment des différences d’exposition liées au métabolisme hépatique et à l’activité des transporteurs membranaires (OATP, P-gp), particulièrement pour le bosentan. Des facteurs liés à la physiopathologie sous-jacente, tels que l’intensité de l’activation de la voie endothéline ou les caractéristiques cliniques des patients, peuvent également influencer l’efficacité thérapeutique.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC) :

Les traitements ciblant la voie NO–GMPc présentent une variabilité liée à des facteurs pharmacocinétiques, notamment aux interactions médicamenteuses impliquant les cytochromes P450, principalement le CYP3A4. Les fonctions hépatique et rénale, l’âge, les comorbidités cardiovasculaires ainsi que certaines caractéristiques physiopathologiques propres à l’HTAP peuvent également modifier l’exposition au traitement. La diminution de la disponibilité endogène en monoxyde d’azote pourrait également contribuer à une réponse thérapeutique variable entre individus.

Modulateur de la voie activine/TGF-β :

Le sotatercept étant une thérapeutique récente, les déterminants de sa variabilité interindividuelle restent encore partiellement caractérisés. Les différences de profil biologique des patients, notamment l’intensité des anomalies impliquées dans les voies de signalisation activine/TGF-β, pourraient contribuer à des réponses thérapeutiques variables. Des facteurs liés aux caractéristiques individuelles des patients et à l’évolution de la maladie pourraient également influencer l’efficacité clinique observée.

Situations à risque ou déconseillées

Les principales contre-indications des médicaments spécifiques de l’HTAP sont résumées ci-dessous. Elles doivent être vérifiées dans le résumé des caractéristiques du produit avant toute initiation, notamment en raison du risque tératogène des antagonistes des récepteurs de l’endothéline et du riociguat, ainsi que des contre-indications liées aux interactions médicamenteuses.

Tableau 3. Contre-indications des médicaments spécifiques de l’HTAP.

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables des traitements spécifiques de l’HTAP sont résumés ci-dessous. Leur fréquence et leur intensité sont variables selon les molécules et les doses administrées. Certains effets indésirables, notamment l’hypotension, l’atteinte hépatique, les anomalies hématologiques ou les complications liées aux dispositifs d’administration, nécessitent une surveillance spécifique.

Tableau 4. Effets indésirables des médicaments de l’HTAP.

Surveillance des effets

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

          Le bosentan est impliqué dans de nombreuses interactions médicamenteuses, pour la plupart d’origine pharmacocinétique (tableau 5). Elles peuvent nécessiter une adaptation posologique, une surveillance renforcée ou l’arrêt de l’un des médicaments.

L’ambrisentan présente relativement peu d’interactions médicamenteuses. Des élévations transitoires de la concentration d’ambrisentan ont été observées en cas de co-administration avec la ciclosporine ou la rifampicine (probablement dues à leur effet inhibiteur sur OATP1B1 et OATP1B3, faiblement impliqués dans le transport hépatocytaire de l’ambrisentan).

A l’équilibre, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été retrouvée avec les inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4, avec la warfarine, avec les inhibiteurs de la PDE-5 ou avec les contraceptifs oraux.

Inhibiteurs de la PDE-5

 Une interaction pharmacodynamique avec les dérivés nitrés et les « donneurs de NO » (par exemple la molsidomine) contre-indique la co-administration des inhibiteurs de la PDE-5 avec ces médicaments, du fait de la potentialisation de l’effet vasodilatateur.

Le sildénafil est majoritairement éliminé après biotransformation par le CYP3A4. Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A4 diminuent la clairance du sildénafil, alors que les inducteurs enzymatiques l’augmentent :

-      La co-administration de ritonavir augmente l’AUC du sildénafil (x 11) et est contre-indiquée ; par extension les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont contre-indiqués. Les inhibiteurs modérés peuvent être utilisés mais requièrent une baisse de la posologie à 20 mg x 1 ou 2 /j selon les médicaments.

-      La co-administration de sildénafil et d’inducteurs enzymatiques (bosentan, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis, rifampicine) diminue la concentration plasmatique de sildénafil.

La co-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 au tadalafil augmente modérément les concentrations plasmatiques de celui-ci.

La rifampicine a en revanche diminué l'AUC du tadalafil de 88 %.

Tableau 5. Principales interactions médicamenteuses du bosentan.