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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

Lithium

Résumé de la fiche

Le lithium est un régulateur de l'humeur (normothymique) indiqué dans le traitement curatif des épisodes de manie et d’hypomanie, mais aussi comme traitement préventif de ces épisodes. Il possède également une indication dans la prévention des épisodes dépressifs du trouble bipolaire. Son mécanisme d’action n’est pas encore clairement et totalement élucidé. Il modulerait la concentration synaptique de certains neuromédiateurs (diminution dopamine, glutamate et augmentation sérotonine) certainement via son action sur des seconds messagers et présente des effets neuroprotecteurs.

Compte tenu d’une grande variabilité inter-individuelle des concentrations plasmatiques, d’une fenêtre thérapeutique étroite, la mesure de la lithiémie est un examen indispensable au cours du traitement. Elle est réalisée dès l’instauration du traitement puis régulièrement afin de vérifier que la lithiémie est comprise entre 0,5-0,8 mEq/l (en résiduel), et également lors d’une suspicion d’intoxication au lithium.

Après avoir informé le patient sur les bénéfices et contraintes de ce traitement, le lithium sera instauré après un bilan pré-thérapeutique rigoureux (clinique et biologique). Le patient sera également informé et éduqué sur les symptômes évocateurs d’une intoxication aigue.

Les effets indésirable du lithium sont nombreux et dominés par les tremblements, le syndrome polyuro-polydypsique, les nausées, les vomissements, la survenue d'une dysthyroïdie.

Item(s) ECN

64 : Troubles bipolaires de l’adolescent et de l’adulte
74 : Prescription et surveillance des psychotropes

Médicaments existants

Le carbonate de lithium existe sous deux formes pharmaceutiques :

- Teralithe 250 mg : comprimés à libération immédiate

- Téralithe 400 mg : comprimés à libération prolongée

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les mécanismes d’action de l’ion lithium dans les troubles de l'humeur sont à ce jour incertains. Le lithium semble avoir plusieurs voies d’action sans doute interconnectées entre elles et pouvant s’influencer notamment sur des seconds messagers ainsi que la régulation de l'expression de gènes impliqués dans la production de facteurs de croissances et la plasticité neuronale.

Neurotransmission : le lithium diminue l’activité dopaminergique (inhibition de sa libération provoquée par la dépolarisation calcium-dépendante) et glutamatergique (action sur l’expression du récepteur NMDA, augmentation de la recapture de glutamate). Les mécanismes d’action de cet ion impliqueraient un effet au niveau des seconds messagers (inhibition protéine kinase C, l’inositol monophosphate…) qui sous-tendent son action modulatrice de la neurotransmission. A contrario, le lithium semble augmenter l’activité gabaergique et la libération de sérotonine (action sur les récepteur 5HT1B).

Neuroprotection : le lithium réduirait le stress oxydatif cellulaire (régulation des complexes mitochondriaux 1 et 2) mais faciliterait l’action d’un facteur neurotrophique le « Brain Derivated Neurotrophic Factor » et augmenterait le niveau de BCL-2 (protéine régulant les voies conduisant à l’apoptose cellulaire).

Effets utiles en clinique

Le lithium est indiqué dans le traitement curatif des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque et la prévention des rechutes (dépressives ou maniaques) des troubles bipolaires et des états schizo-affectifs intermittents.

Diminution possible du risque de suicide et des conduites suicidaires associée à la prise de lithium chez les patients bipolaires.

 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La pharmacodynamie des effets utiles en clinique du lithium est complexe et non complètement comprise.

L’augmentation de facteurs régulant l'apoptose cellulaire et d’un facteur neurotrophique le « Brain Derivated Neurotrophic Factor » (BDNF), confère au lithium des effets neuroprotecteurs.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La concentration plasmatique est atteinte en 2 à 4 heures après l’administration orale. La demi-vie plasmatique est de 24 heures environ. L'équilibre est atteint entre le 5ème et le 8ème jour. En prise unique la biodisponibilité de la forme à libération prolongée est diminuée de 20 à 30 % par rapport à celle de la forme à libération immédiate.

Il existe une variabilité inter-individuelle sur le passage du lithium à travers la barrière hémato-encéphalique.

La voie prédominante d’excrétion est le rein (90%). Pas d'effet d'accumulation du produit. La compétition entre le lithium et le sodium (Na+) lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal explique que de grandes variations dans l’élimination du sodium vont perturber la lithiémie. Lors d’un régime désodé ou lors d’une perte accrue de Na+ (diurétiques, déshydratation, vomissements, diarrhée), une augmentation de la réabsorption du lithium est observée entraînant une augmentation de la lithiémie qui peut être à l’origine d’une intoxication aigue qui peut être grave et létale.

Le lithium est hémodialysable.

La concentration plasmatique minimale efficace est de 0,5 à 0,8 mEq/L (en résiduel). L'index parfois rencontré compris entre 0,8mEq/L à 1,2mEq/L correspond à la situation où le dosage plasmatique ne peut être réalisé en résiduel (comme en cas de prise unique d'une forme à libération prolongée le soir et prélèvement le matin).
La posologie doit être individualisée en fonction des concentrations (réalisée à J7 et J14) et de la réponse clinique.

Source de la variabilité de la réponse

Il n’existe pas de posologie standard pour la prise de lithium. Seule une adaptation individuelle en fonction des concentrations plasmatiques cibles (entre 0,5 et 0,8 mEq/L) et de la réponse clinique est possible. L'adaptation posologique se fait par paliers d'1/2 comprimés quelle que soit la forme pharmaceutique.
Chez les sujets âgés, la posologie d'initiation est plus faible avec une augmentation plus progressive de la posologie.

En cas d'apparition d'une insuffisance rénale, le contrôle de la lithiémie et de la créatinine plasmatique avec calcul de la clairance de la créatinine devra être plus fréquent. En cas d'aggravation rapide et/ou d'une clairance de la créatinine ≤ 40 ml/min, l'arrêt du lithium doit être envisagé après concertation entre le psychiatre et le néphrologue.

Plusieurs situations sont susceptibles d'entrainer un surdosage en raison du risque de réabsorption tubulaire :

· les régimes désodés et de façon générale toutes déplétions hydrosodées (sujet âgé notamment en période de forte chaleur)

· l'insuffisance rénale. En cas d'apparition d'une insuffisance rénale, le contrôle de la lithiémie et de la créatinine plasmatique avec calcul de la clairance de la créatinine devra être plus fréquent. En cas d'aggravation rapide et/ou d'une clairance de la créatinine ≤ 40 ml/min, l'arrêt du lithium doit être envisagé après concertation entre le psychiatre et le néphrologue.

· l'association avec les médicaments pouvant entraîner des variations des concentrations plasmatiques ou des effets secondaires neuropsychiques (Cf. tableau ci-dessous).

Médicament en cause

Risque 

Commentaires

AINS 

Diurétiques 

Antagoniste de l’angiotensine

IEC

Augmentation de la lithiémie avec risque de surdosage

Association déconseillée : si prise ne peut être évitée, surveillance de la lithiémie stricte et adaptation posologique

Antidépresseurs sérotoninergiques, tramadol, triptans, linézolide

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique

Précaution d’emploi : surveillance clinique régulière

Carbamazépine

Neurotoxicité : troubles cérébelleux, confusion, somnolence

Association déconseillée 

Clozapine

Risque de troubles neuropsychique (myoclonies, désorientation, tremblements)

Précaution d’emploi : surveillance clinique régulière

Methyldopa

Augmentation de la lithiémie avec risque de surdosage

Précaution d’emploi : surveillance clinique et adaptation posologique

Situations à risque ou déconseillées

Lors d’insuffisance rénale, la prescription de lithium est contre-indiquée, à moins de pouvoir exercer une surveillance très stricte et très régulière de la lithiémie. De même il convient de se méfier des déplétions hydrosodés observées principalement au cours du traitement par les diurétiques, au cours de régimes amaigrissants ou d’épisodes de transpiration accrue. La prescription de sels de lithium risquerait de provoquer une réabsorption accrue. 

Les autres contre-indications sont l'insuffisance cardiaque, la maladie d'Addison et le syndrome de Brugada ou un antécédent familial de syndrome de Brugada.

Précautions d’emploi

Le principe d’un traitement du lithium nécessite d’une part l’adhésion et la compréhension de la part du patient des bénéfices et contraintes du traitement (surveillance de la lithiémie notamment) et d’autre part un bilan pré-thérapeutique.

Celui-ci doit être complet et comprend : 
- l’interrogatoire à la recherche d’antécédents médicaux contre-indiqués avec le lithium
- l’examen clinique (cardiologique, thyroïdien, neurologique en particulier)
- un bilan paraclinique comprenant :

.une mesure de la fonction rénale avec calcul de la clairance de la créatinin, mesure de la calcémie et recherche d'une protéinurie,

.une mesure des B-HCG chez les femmes en âge de procréer

.un ionogramme sanguin et une numération formule sanguine

.un ECG à la recherche d'un trouble du rythme et d'allongement pré-existants de l'espace QT

.dosage de l'hormone thyroïdienne et de la TSH plasmatique

.un EEG (en cas de comitialité ou de doute d’une pathologie cérébrale organique)

Le principe de la phase d’instauration du traitement est d’atteindre, par ajustements successifs, la dose efficace, c’est à dire celle qui permet d’obtenir une lithiémie dans la fourchette thérapeutique (0.5 à 0.8 mmol/l) permettant l’obtention de l’effet thymorégulateur. La posologie initiale est de 1 à 2 cp répartis en 2 prises journalières. 

La lithiémie sera déterminée entre le début du 5ème jour et le 7ème jour, le matin à jeun, 12 heures après la prise vespérale et avant la prise du matin. La posologie peut être augmentée tous les 5 jours d’1/2 cp jusqu’à obtention d’une lithiémie efficace. Le contrôle de la lithiémie se fait, 5 jours après chaque modification du traitement. Il est ensuite souhaitable de remettre au patient une carte mentionnant la posologie, les dates de contrôles, les lithiémies, le nom du médecin traitant. 

Grossesse : Une augmentation du taux global des malformations a été observée chez des enfants exposés in utero au lithium. Ce potentiel tératogène se manifeste surtout au premier trimestre de la grossesse en entraînant des anomalies cardiaques et des gros vaisseaux (Maladie d’Ebstein). Aussi chez une femme en âge de procréer, des moyens efficaces de contraception seront instaurés.

Pour une femme souhaitant un enfant, une visite péri-cconceptionnelle évaluant les bénéfices et les risques de la poursuite du lithium est préférable.

Effets indésirables

Les effets indésirables mineurs sont habituellement réversibles avec une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement.

Les signes les plus fréquents de surdosage sont l'apparition inhabituelle ou l'augmentation franche de : nausées, tremblements*, soif et troubles de l'équilibre. En cas d'apparition de ces signes, il est nécessaire de surveiller la lithiémie et d'adapter le traitement. Le tableau peut évoluer vers une insuffisance rénale aiguë et s'accompagner de signes abdominaux et neurologiques : syndrome cerebelleux, troubles de la coordination motrice, confusion, coma, convulsions ainsi que des modifications de l'ECG** et un collapsus pouvant aller jusqu'au décès. Les effets toxiques se manifestent préférentiellement pour des lithiémies nettement supra-thérapeutiques. Toutefois il peut exister une discordance entre la toxicité centrale neurologique et la lithiémie périphérique, notamment pour les sujets âgés ayant une longue durée d'exposition au lithium qui présenteront de signes de toxicité pour des lithiémies légèrement supra-thérapeutiques.

Une atteinte rénale chronique avec diminution progressive de la clairance de la créatinine est également observée chez les patients traités par lithium au long cours. Le mécanisme est celui d'une néphropathie tubulo-interstitielle. Cette atteinte est réversible à l'arrêt du lithium jusqu'à un certain seuil d'insuffisance rénale.

Des goîtres parfois accompagnés d'une hypothyroïdie sont également observés lors des traitements chroniques par lithium. En cas d'hypothyroïdie, une supplémentation peut être envisagée. Les hypothyroïdies secondaires au lithium ne justifient pas de l'arrêt du traitement et son reversibles à l'arrêt du lithium. Les hyperthyroïdies sont rares. Enfin, des hypercalcémies liées à une hyperparathyroïdies secondaires sont également possibles.

La prescription de lithium peut également s'accompagner d'une prise de poids et d'une hyperleucocytose.

* des tremblements peuvent êtres présents à lithiémie normale, c'est leur franche aggravation qui doit faire rechercher un surodsage.

** une onde T aplatie est également retrouvée en lithiémie normale et ne cécéssite pas d'interruption du traitement.

Surveillance des effets

Elle repose : 

- sur l’interrogatoire (apprécier l’observance, la tolérance et la connaissance des signes de surdosages ainsi que les médicaments contre-indiqués ou déconseillés), 

- l’examen clinique (avec notamment le poids), 

- les examens paracliniques :

. Une fois la lithiémie efficace atteinte, les dosages sanguins sont effectués toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois.

· Réaliser des contrôles réguliers de la créatinémie et de la calcémie.

· Surveiller régulièrement la fonction cardiaque (surveillance ECG).

· Surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne (dosage de la TSH).


Une lithiémie est justifiée en cas de signes de surdosage (léthargie, céphalée, douleurs rétro-palpébrales, contractions, etc.), de réapparition des signes maniaques (sous-dosage), d’affection intercurrente, de changement de régime, de troubles hydroélectrolytique (diarrhée, hypersudation), de prise de médicaments susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques (cf tabeau interactions)

Non formellement codifiée, la mesure du lithium intra-erythrocytaire (et le calcul du ratio lithium intra-erythorcoytaire sur plasmatique théoriquement aux alentours de 0,5) est considérée par certains auteurs en cas de dissociation clinico-biologique (par exemple dissociation entre les signes cliniques évocateurs d’une intoxication et lithiémie plasmatique normale ou basse) comme un moyen d'appréhender la diffusion cérébrale du lithium. Elle est également mésurée en contexte réanimatoire en cas d'intoxication aiguë grave.

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  • 24 Mai 2024