*Insuffisance cardiaque : Les points essentiels

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

• Les Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion :

Les IEC agissent en limitant la synthèse d’angiotensine II et d’aldostérone. L’inhibition de la conversion d’angiotensine I en angiotensine II est à l’origine d’une vasodilatation facilitant le travail myocardique par diminution de la post-charge. La réduction de sécretion d’aldosterone et de vasopressine renforce cet effet et pourrait par ailleurs limiter le développement de la fibrose myocardique. Enfin, les IEC inhibent la kininase II engendrant ainsi une augmentation de la bradykinine dotée d’une action vasodilatatrice. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) et les anti-aldostérones bloquent aussi le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).

• Les Inhibiteurs de la néprilysine :

La néprilysine est une endopeptidase neutre, qui clive plusieurs peptides vasoactifs, tels que les peptides natriurétiques (système des peptides natriurétiques, SPN), la bradykinine et l'adrénomédulline. L'inhibition de la néprilysine augmente les concentrations circulantes de ces peptides, qui contrecarre les effets délétères de l'hyperactivation neurohormonale, tels que la rétention hydrosodée, la vasoconstriction et le remodelage cardiovasculaire délétère.

• Les Bêta-bloquants :

Les bêta-bloquants luttent contre les effets cardiotoxiques des catécholamines libérées par le système nerveux autonome (SNA) liée à la stimulation adrénergique chronique induite par l’altération de la fonction ventriculaire gauche. Il en résulte principalement une amélioration de la structure et de la fonction ventriculaire gauche par des mécanismes multiples (diminution des besoins en oxygène du myocarde, réduction de la fréquence cardiaque, amélioration de la perfusion coronaire…). Les bêta-bloquants réduisent la survenue de troubles rythmiques cardiaques par inhibition de effets arrythmogènes de la stimulation béta-adrénergique. Enfin, en bloquant les récepteurs juxta-glomérulaires, les bêta-bloquants provoquent une réduction des concentrations de rénine, d’angiotensine II et d’aldostérone.

• Les Diurétiques de l'anse :

Les diurétiques de l’anse de Henlé augmentent l’élimination urinaire d’eau et de sodium. En luttant contre la rétention hydro-sodée, ils améliorent les conditions de travail en réduisant la pré-charge et la post-charge ventriculaire gauche. Ils sont utilisés à fortes doses dans les phases de décompensations aiguës afin de permettre la disparition rapide des signes congestifs.

• Les Inhibiteurs de SGLT2 :

Ils diminuent la réabsorption de glucose au niveau rénal. Le mécanisme d'action sous-tendant leur efficacité dans l'insuffisance cardiaque est débattu. Ils ont un effet natriurétique, permettant une diminution de la pré-charge. Ils favorisent l'utilisation d'un métabolisme cétonique, par voie d'activation mitochondriale, qui serait plus efficient pour la contractilité cardiaque. D'autres mécanismes ont été évoqués mais sont débattus (inhibition de transport Na/H au niveau cardiaque, action anti-fibrosante).

Effets utiles en clinique

En pratique courante, la prise en charge de l’insuffisance cardiaque a un double objectif :

- D’une part le traitement des phases de décompensations aiguës (formes congestives ou de bas débit). Cette phase repose essentiellement sur le traitement déplétif par diurétiques et/ou le support hémodynamique par inotropes positifs selon le tableau clinique.

- D’autre part le traitement de l’insuffisant cardiaque chronique stable qui doit permettre l’amélioration de la survie des patients et la réduction du nombre de décompensations. Il existe plusieurs classes de médicaments utiles pour le traitement de l'insuffisant cardiaque chronique :

• Les Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC):

Les IEC diminuent la mortalité et la morbidité de l’insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite, et améliorent nettement la symptomatologie fonctionnelle.
En cas d’intolérance aux IEC, les Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2) peuvent alors être prescrits et semblent être de même efficacité.

• L'association ARA2/inhibiteur de néprilysine :

Cette association diminue la mortalité et la morbidité des patients avec insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite.

• Les Bêtabloquants :

L'insuffisance cardiaque en particulier à fraction d'éjection réduite réduite a longtemps été une contre-indication absolue du traitement bêtabloquant du fait de sa propriété pharmacologique inotrope négative.
Aujourd'hui, c'est un traitement de choix de l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite stable. Ils sont toujours contre-indiqués à la phase aiguë d'une décompensation (Oedème Aigu Pulmonaire). Dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite, les bêtabloquants réduisent la mortalité, notamment par réduction des morts subites, et la morbidité (réduction des réhospitalisations pour insuffisance cardiaque).

De nombreux bêtabloquants sont disponibles sur le marché, avec des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques variables d'un médicament à un autre (sélectivité variable pour les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques, élimination variable, présence d'autres propriétés pharmacodynamiques pour certains bêtabloquants comme les propriétés anti-arythmiques de classe III pour le sotalol...). Seuls 4 bêtabloquants ont actuellement une AMM dans l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite : le métoprolol, le carvédilol, le bisoprolol et le nébivolol.

• Les Anti-aldostérones ou antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes :

Les anti-aldostérones améliorent également la mortalité et la morbidité des patients avec insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite. Deux anti-aldostérones ont actuellement une AMM dans l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite : la spironolactone et l'éplérénone; la spironolactone est généralement prescrite en première intention du fait d'un blocage plus puissant du récepteur aux minéralocorticoïdes mais sa mauvaise sélectivité pour ce récepteur expose les patients à de nombreux effets indésirables. En seconde intention, du fait d'une meilleure sélectivité pour le récepteur aux minéralocorticoïdes (mais au prix d'un blocage moins puissant) et en cas d'effets indésirables liés à la spironolactone, il est possible de prescrire de l'éplérone.

• Les Inhibiteurs de SGLT2 :

Seule classe médicamenteuse qui diminue la morbidité et la mortalité dans toutes les formes d'insuffisance cardiaque (quelque soit la fraction d'éjection). L'amélioration symptomatique notée par les patients est généralement très nette.

• Les Diurétiques de l'anse :

Les diurétiques de l'anse luttent contre la surcharge hydro-sodée, donc contre les signes cliniques d'insuffisance cardiaque droite ou gauche. Ils n'ont pas d'effet prouvé sur la mortalité et la morbidité.

Dans une moindre mesure, et avec des niveaux de preuve variables et généralement moins robustes que les classes ci-dessus, d'autres classes peuvent être prescrites chez les patients insuffisants cardiaques :

• Les Digitaliques :

Les digitaliques ont un effet controversé sur la mortalité à long terme dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite. Leur utilisation est limitée aujourd'hui, notamment pour des patients avec un trouble du rythme supraventriculaire (fibrillation atriale) persistant ou permanent associé à l'insuffisance cardiaque. Sa balance bénéfice/risque est également très débattue, en particulier du fait de sa fenêtre thérapeutique étroite, du risque d'interacations médicamenteuses et de son élimination rénale qui en fait un médicament délicat à prescrire en particulier chez les patients âgés.
La surveillance de la digoxinémie et des signes de surdosage digitalique doit être stricte et régulière.

• Les Inhibiteurs de courant tardif :

Les inhibiteurs de courant tardif ont une action modeste sur un critère composite de morbidité et mortalité, dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

De nombreux médicaments, au sein de chacune des classes exposées ci-dessus, sont disponibles sur le marché en particulier en ce qui concerne bêtabloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes du récepteur à l'angiotensine 2. Il convient donc de systématiquement s'interroger sur les potentielles différences (pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques) entre chaque médicaments d'une même classe.

- Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion représentent une classe pharmacologique relativement homogène en ce qui concerne leurs propriétés pharmacodynamiques. Grâce à leurs effets hémodynamiques, neurohormonaux et anti-prolifératifs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion réduisent la mortalité (-23%), le nombre de réhospitalisations et améliorent la qualité de vie des patients insuffisants cardiaques symptomatiques. De plus, les IEC retardent l’évolution de la maladie chez les patients asymptomatiques avec fraction d’éjection altérée. Ils doivent donc être prescrits à tous les patients insuffisants cardiaques à fraction d'éjection réduite quelque soit son stade (NYHA I à IV) et son étiologie. Ces effets semblent être fonction de la posologie et sont d’autant plus marqués que les doses administrées sont importantes. Ils sont retrouvés pour l’ensemble des molécules de cette classe. Enfin, l’amélioration fonctionnelle apparaît rapidement dès les premiers mois de traitement. Les antagonistes du récepteur à l'angiotensine 2 représentent une classe un peu moins homogène que les IEC en termes de propriétés pharmacodynamiques; par exemple, certains ARA2 (olmésartan notamment) induisent des effets indésirables à type de diarrhées chroniques potentiellement graves du fait d'effets pharmacodynamiques exercés sur certaines cibles "off-target" digestives.

- De nombreux bêtabloquants sont disponibles sur le marché, avec des propriétés pharmacodynamiques très variables d'un médicament à un autre (sélectivité variable pour les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques, présence d'autres propriétés pharmacodynamiques pour certains bêtabloquants comme les propriétés anti-arythmiques de classe III pour le sotalol...). De ce fait, il faut être très attentif au choix du bêtabloquant avant sa prescription et il faut garder à l'esprit que les bêtabloquants ne sont que peu "interchangeables" entres eux. Seuls 4 bêtabloquants ont actuellement une AMM dans l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite : le métoprolol, le carvédilol, le bisoprolol et le nébivolol. Comme les IEC, les béta-bloquants réduisent la mortalité totale (-35%), le nombre de réhospitalisations et améliorent la qualité de vie à la condition qu’ils soient administrés en dehors de toute période d’instabilité et à doses progressivement croissantes. On estime qu’entre 20 et 50 décès sont évités pour 1000 patients traités. Les béta-bloquants n’ont pas montré de bénéfice chez les patients asymptomatiques et sont donc réservés aux patients insuffisants cardiaques à fraction d'éjection réduite, en classe NYHA II à IV, quelque soit son étiologie.

- Plus récemment, les inhibiteurs de SGLT2 ont également montré une réduction de l'ordre de 20-25% d'un critère composite cardiovasculaire associant la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Actuellement, un nombre limité d'inhibuteurs de SGLT2 sont disponibles sur le marché et semblent être relativement homogènes en ce qui concernent leurs propriétés pharmacodynamiques.

- Seulement 2 anti-aldostérones ont une AMM actuellement dans le traitement de fond de l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite : la spironolactone et l'éplérénone. Ces 2 médicaments diffèrent en ce qui concerne leurs propriétés pharamcodynamiques. La spironolactone est généralement prescrite en première intention du fait d'un blocage plus puissant du récepteur aux minéralocorticoïdes mais sa mauvaise sélectivité pour ce récepteur expose les patients à de nombreux effets indésirables du fait de la fixation de la spironolactone sur d'autres récepteurs "off-target" comme le récepteur à la progestérone. En seconde intention, du fait d'une meilleure sélectivité pour le récepteur aux minéralocorticoïdes (mais au prix d'un blocage moins puissant) et en cas d'effets indésirables liés à la spironolactone, il est possible de prescrire de l'éplérone.

- Les diurétiques de l’anse de Henlé permettent de lutter contre la rétention hydro-sodée et ses manifestations cliniques congestives (oedèmes, dyspnée…). Leurs propriétés pharmacodynamiques exposent leur prescriptions à un risque d'hypokaliémie et d'insuffisance rénale aigue.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

De nombreux médicaments, au sein de chacune des classes exposées ci-dessus, sont disponibles sur le marché en particulier en ce qui concerne bêtabloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes du récepteur à l'angiotensine 2. Il convient donc de systématiquement s'interroger sur les potentielles différences (pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques) entre chaque médicaments d'une même classe.

- Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion représentent une classe pharmacologique relativement homogène en ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques. Ils diffèrent principalement concernant leur demi-vie d'élimination (et donc du nombre de prises journalières du médicament).

- De nombreux bêtabloquants sont disponibles sur le marché, avec des propriétés pharmacocinétiques très variables d'un médicament à un autre (certains sont éliminés par voie rénale, d'autres non; liposolubilité et demie-vies d'élimination variables...). De ce fait, il faut être très attentif au choix du bêtabloquant avant sa prescription et il faut garder à l'esprit que les bêtabloquants ne sont que peu "interchangeables" entres eux.

- Les deux inhibiteurs de SGLT2 ayant actuellement une AMM pour l'insuffisance cardiaque sont relativement homogènes au regard de leurs propriétés pharamcocinétiques.

- Les deux anti-aldostérones ayant actuellement une AMM pour l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite sont relativement homogènes au regard de leurs propriétés pharamcocinétiques.

Source de la variabilité de la réponse

• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion :

Interactions médicamenteuses :
- Les salicylés à doses anti-inflammatoires et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens peuvent réduire les effets vasodilatateurs des IEC par leur action inhibitrice des prostaglandines vasodilatatrices; la traduction thérapeutique et clinique de cette intéractions est incertaine.
- L’utilisation de compléments potassiques ou de diurétiques épargneurs de potassium renforcent le risque d’hyperkaliémie.

Les populations particulières :
- Sujet âgé : risque accru d’intolérance aux IEC (hypotension artérielle, hyperkaliémie, insuffisance rénale)
- Polymorphisme génétique du récepteur B2 aux bradykinines : la susceptibilité de développer une toux sous IEC est associée à un polymorphisme du promoteur du gène codant pour ce récepteur

• Les Bêta-bloquants :

Interactions médicamenteuses :
- Les médicaments agissant sur la conduction auriculo-ventriculaire (les antagonistes calciques tels que le vérapamil, diltiazem ; les anti-arythmiques de classe I et III…) peuvent favoriser la survenue de troubles de la conduction
- L’effet hypotenseur peut être accru par la co-administration d’agents anti-hypertenseurs mais aussi par des substances psychotropes (Inhibiteurs de la monoamine-oxydase, antidépresseurs imipraminiques…).

Populations particulières :
- Sujet âgé : risque accru d’intolérance (hypotension artérielle, bradycardie, troubles conductifs)
- Diabétiques : l’utilisation de béta-bloquants peut masquer les signes d’hypoglycémie.

• Les Antagonistes de l’aldostérone :

Interactions médicamenteuses :
- Risque accru d’hyperkaliémie avec les IEC

Populations particulières :
- Insuffisance rénale : contre-indication

• Les inhibiteurs de SGLT2 :

Interactions médicamenteuses :
- Peu de risque d'interaction hormis entre l'empagliflozine et la rifampicine

Populations particulières :
- Insuffisance rénale sévère : contre-indication

• Les Diurétiques de l’anse :

Interactions médicamenteuses:
- risque de déshydratation et d’hyponatrémie accru par l’utilisation concomitante de diurétiques d’autre nature

Populations particulières :
- sujets âgés : diminution de la soif et risque de troubles hydro-électrolytiques; majoration du risque de déshydratation