coronavirus logo V9 

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Résumé de la fiche

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont une classe d'antidépresseurs recommandés comme traitement de première intention dans la prise en charge des Episodes Dépressifs Caractérisés (EDC) d'intensité modérés à sévères. Ces antidépresseurs sont qualifiés de sérotoninergiques car ils restorent les concentrations de sérotonine intrasynaptique en bloquant spécifiquement le transporteur de la recature pré-synaptique de cette monoamine. Comparativement aux antidépresseurs les plus anciens (imipraminiques et inihibteurs de la monoamine oxydase), l'efficacité clinique est similaire, néanmoins les ISRS se distinguent par une meilleure tolérance du fait de l'absence ou de faibles effets atropiniques.

Parmi les effets indésirables notables des ISRS, il faut souligner les effets indésirables digestifs (nausées, vomissements, constipation) qui sont le plus souvent transitoires et bénins en début de traitement. Les effets indésirables sexuels (troubles de la libido, érection, éjaculation) se rencontrent fréquemment et sont des raisons d'arrêt de traitement. Une vigilance est aussi à apprter au risque de levée d'inhibition suicidaire en début de traitement ainsi qu'au risque de virage (maniaque ou hypomaniaque) de l'humeur. Les ISRS sont aussi parfois à l'origine de syndromes de sevrage (notamment la paroxétine, du fait de sa demi-vie un peu plus courte) nécessitant une diminution progressive des posologies avant arrêt.

L’association d’un ISRS avec un médicament aux propriétés sérotoninergique (antidépresseurs tricycliques et IMAO, lithium, tramadol, tripatans ou linézolide) peut entraîner l’apparition d’un syndrome sérotoninergique.

Leurs indications se sont étendues à des entités cliniques autres que l'EDC avec quelques variations en fonction des molécules :

  • troubles paniques
  • phobies sociales
  • anxiété généralisée
  • troubles obsessionnels compulsifs
  • état de stress post traumatique

Item(s) ECN

74 : Prescription et surveillance des psychotropes (R2C)
66. Diagnostiquer : un trouble dépressif, un trouble anxieux généralisé, un trouble panique, un trouble phobique, un trouble obsessionnel compulsif, un état de stress post-traumatique, ... (R2C)
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant, hors anti-infectieux (voir item 174). Connaitre les grands principes thérapeutiques. (R2C)

Rappel physiopathologique

L'hypothèse neurobiologique la plus communément admise dans la physiopathologie de la dépression est celle d'un déficit en mono-amine intra-synaptique dans certaines aires cérébrales. Le mécanisme d'action des antidépresseurs vise à restaurer ce déficit.

Médicaments existants

Six spécialités ont une autorisation de mise sur le marché en France :

  • Fluvoxamine
  • Fluoxetine
  • Sertraline
  • Paroxetine
  • Citalopram (racémique)
  • Escitalopram (énantiomère S)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les ISRSs, comme l’indique leur nom, bloquent la recapture de la sérotonine au niveau présynaptique en inhibant le transporteur de la sérotonine (SERT). La sérotonine restant plus longtemps au niveau de la fente synaptique et permet une stimulation plus importante des récepteurs sérotoninergiques post-synaptiques. Les récepteurs sérotninergiques sont une famille hétérogènes de récepteurs. Parmi ceux-ci, lle 5-HT1A semble jouer un rôle majeur dans l'efficacité antidépressive. La cinétique de l'effet d'un antidépresseur semble lié à la régulation de sa densité et son activité.

Ces médicaments sont parfois à tort appelés "inhibiteurs sélectifs", alors qu'ils ne sont pas dépourvus d'effet sur d'autres récepteurs. Par exemple, la paroxétine et le citalopram présentent des propriétés atropiniques défavorables, la fluoxétine augmente les taux extra-cellulaires de dopamine, la sertraline et la fluvoxamine ont une forte affinité pour le récepteur sigma-1, etc.

Effets utiles en clinique

Les ISRSs sont les antidépresseurs de première intention dans l'EDC. L'utilisation en première intention se justifie par un profil d’effets indésirables plus favorable que les imipraminiques (moins d'effets indésirables atropiniques) et que les IMAO (pas de phénomène de crises hypertensives en cas d'association avec certains aliments et médicaments) tout en ayant une efficacité comparable.

Certains antidépresseurs de cette classe ont aussi obtenu l’autorisation de mis sur le marché dans d'autres indications en psychiatrie :

  • Traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie : citalopram, escitalopram, paroxétine, sertraline.
  • Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale) : escitalopram, paroxétine, sertraline
  • Traitement du trouble anxiété généralisée : escitalopram, paroxétine
  • Traitement des troubles obsessionnels compulsifs : escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, sertraline, paroxétine
  • Traitement de l'état de stress post-traumatique : paroxétine, sertraline
  • Traitement de la boulimie : fluoxétine

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Tous les ISRSs présentent une grande affinité pour le transporteur de la sérotonine et plus ou moins d’affinité pour ceux du recaptage de la noradrénaline ainsi que pour les récepteurs α- et β-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques et muscariniques.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Ces médicaments présentent des différences sensibles impliquant donc des paramètres pharmacocinétiques différents. L’un des métabolites de la fluoxétine, la norfluoxétine, a une sélectivité pour le transporteur de la 5-HT comparable à celle de la fluoxétine. Les propriétés résident presque exclusivement dans l’isomère dextrogyre.

La résorption gastro-intestinale est généralement bonne, avec des pics de concentrations plasmatiques observés après environ 4 à 6h. Hormis le citalopram et l'escitalopram, dont la biodisponibilité avoisinne les 100%, celle des autres ISRSs est sensiblement inférieure à cause d’un effet de premier passage. Pour tous les ISRSs, les interactions au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques ne semblent pas d’une grande importance.

L’élimination se fait essentiellement par métabolisme hépatique et excrétion rénale. Exceptée la fluoxétine qui a une demi-vie de 2 à 7 jours et dont le métabolite actif, la norfluoxétine, a une demi-vie encore plus longue (7 à 14 jours), tous les autres ISRS ont une demi-vie d’environ 24 heures.

La fluoxétine et la paroxétine dont des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP2D6. La fluvoxamine est un inhibiteur puissant des CYP1A2 et CYP2C19 et CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4  dans une moindre mesure. De même les interactions médicamenteuses sont aussi une source de variabilité interindividuelle quant à la réponse observée au traitement. 

Source de la variabilité de la réponse

Bien que les ISRSs partagent le même mécanisme d’action, des différences de réponse pour un patient donné ont été observées d’un produit à l’autre. L’inhibition des cytochrome P450 est certainement une source de variabilité pharmacocinétique.

La paroxétine a une demi-vie légèrement plus courte et connaît un métabolisme hépatique par la seule voie du CYP 2D6, la rendant plus variable en cas d'interactions pharmacocinétiques sur ce cytochrome ou de présence d'un inducteur enzymatique.

Chez le sujet âgé, le métabolisme de la paroxétine, celui du citalopram et de la sertraline sont modifiés. Chez les patients ayant une fonction hépatique perturbée, le métabolisme des ISRSs est sensiblement modifié. De même, chez des patients présentant une insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de paroxétine sont augmentées.

Situations à risque ou déconseillées

Il existe un risque d'augmentation de l'intervalle QT avec les ISRS, notamment avec le citaloram et l'escitalopram qui sont contre-indiqués en cas d'allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT. L'association avec un autre médicament qui pourrait entraîner un allongement du QT est ainsi contre-indiquée.

Les ISRS ne doivent pas être administrés pendant la prise et pendant 14 jours après l'arrêt d'un IMAO irréversible.

Seule la fluoxétine possède une AMM dans l'EDC de l'enfant et l'adolescent à partir de 8 ans. La sertraline a une AMM dans le TIC de l'enfant à partir de 6 ans.

Bien que le passage des ISRS dans le lait maternel soit faible, leur administration est déconseillée pendant l’allaitement. La consommation d’alcool est fortement déconseillée avec la prise d’un ISRS.

Précautions d’emploi

L’association d’un ISRS avec un IMAO non sélectif peut entraîner l’apparition d’un syndrome sérotoninergique parfois brutal et est de ce fait contre-indiquée. L'association avec un IMAO sélectif A ou un IMAO sélectif B reste déconseillée.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par ISRS sera interrompu, de même qu’en cas d’insuffisance hépatique ou rénale. Chez des patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, la prise d’un ISRS peut abaisser le seuil épileptogène. 

La prise d'ISRS est également associée à un risque d'hyponatrémie par SIADH impliquant une vigilance lors de l'introduction d'un traitement chez le sujet âgé.

Les ISRS altèrent également l'agrégation plaquettaire (nécéssité de pour l'activation plaquettaire de capter la sérotonine par le transporteur bloqué par les ISRS), ainsi l'association d'un ISRS avec un traitement altérant la fonction plaquettaire ou chez les patients présentant une maladie hémorragique doit faire l'objet d'une vigilance particulière.

De même lors de glaucome à angle fermé, l’ISRS devra être utilisé avec prudence, de rares cas d’aggravation de glaucome ayant été observés. Certaines associations d’un ISRS avec le lithium (risque de syndrome sérotoninergique), la carbamazépine (risque de surdosage de carbamazépine), un anticoagulant (risque hémorragique), la méthadone (risque de surdosage) nécessitent des précautions d’emploi.

Effets indésirables

Ils concernent le plus souvent l'appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l'anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des syndromes de sevrage ont été décrits d'où la règle de la décroissance posologique lorsqu'on envisage d'arrêter le traitement. 

Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l'arrêt immédiat du traitement. Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d'ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma). De rares cas d’élévation de la pression artérielle, d’œdème de Quincke.

Surveillance des effets

En début de traitement, il existe un risque de levée d’inhibition psychomotrice avec risque suicidaire. Le risque de virage de l'humeur est également à surveiller pendant les premières semaines de traitement. L'amélioration clinique se produit en plusieurs semaines et l’efficacité de la prise en charge sera évaluée après 4 à 8 semaines (retardée pour les troubles anxieux).

Imprimer la fiche

  • Dernière modification: : Edouard-Jules LAFORGUE
  • 13 mai 2022