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Inhibiteurs phosphodiestérase V

Résumé de la fiche

Le sildénafil est le chef de file des inhibiteurs sélectifs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Il est autorisé dans de nombreux pays pour le traitement de la dysfonction érectile. La PDE5 est une enzyme responsable de la dégradation du guanosine monophosphate cyclique (cGMP), second messager intracellulaire du monoxyde d’azote (NO). La PDE5 est l'isoforme prédominante de la phosphodiestérase dans le muscle lisse des corps caverneux.
La stimulation sexuelle est nécessaire pour initier la libération de NO; le sildénafil est donc inefficace en l'absence d'une telle stimulation.
Les essais cliniques ont montré que le sildénafil était efficace chez une majorité de patients, quelle que soit l'étiologie, le degré de sévérité de la dysfonction érectile lors de l'inclusion, ou l'âge du patient. Des études récentes menées sur des patients souffrant de maladies telles que le diabète sucré, l’hypertension, les atteintes médullaires, la sclérose en plaques et la dépression, ont également démontré l'efficacité du sildénafil.
L'administration concomitante de dérivés nitrés et de sildénafil est strictement contre-indiquée car elle peut entraîner une hypotension sévère. Une telle association fait courir un risque vital.
Bien que dans les études contrôlées du dossier d'enregistrement il n'y ait pas de différence dans la mortalité d'origine cardio-vasculaire par rapport au placebo, on a fait état d'un certain nombre de décès associés à la prise de sildénafil dans les rapports de pharmacovigilance après mise sur le marché, mais la relation spécifique entre ces décès et le médicament n'a pas été démontrée. On a constaté, dans certains cas, que les prescriptions n'avaient pas été respectées et qu'il y avait eu administration concomitante de dérivés nitrés et de sildénafil.
Parmi les effets secondaires, on peut citer les céphalées transitoires, les rougeurs de la face, la congestion nasale et l'altération transitoire de la perception des couleurs due à une inhibition de la PDE6. Ce phénomène ne s’observe pas avec le tadalafil qui est plus sélectif que le sildénafil. Le sildénafil est dénué d’effet inotrope car il ne bloque pas la PDE3 myocardique.
D’une manière générale, l'utilisation du sildénafil, lorsqu'il est prescrit à bon escient, a démontré que ce médicament possède un large spectre d'efficacité et un profil de tolérance satisfaisant.

Item(s) ECN

122 : Trouble de l'érection

Rappel physiopathologique

La stimulation sexuelle stimule la libération de NO par l’endothélium et les fibres NANC du parasympathique (riches en NOS neuronale). Le NO diffuse au travers des fibres lisses des corps caverneux et il se lie à la fraction héminique de la guanylate cyclase soluble, qui stimule la synthèse du GMP cyclique (GMPc). Ce GMPc est un messager important dans la transduction du signal calcique dans les fibres lisses des corps caverneux. Le GMPc réduit les taux de calcium sarcoplasmique libre en se liant à une protéine kinase GMPc-dépendante et à un canal calcique GMPc-dépendant. Cette diminution du calcium favorise le relâchement des fibres lisses  des artères et des corps caverneux, ce qui permet l’expansion des espaces sinusoïdes et l’érection. En inhibant la PDE5, enzyme responsable du catabolisme du GMPc, le sildénafil majore le NO. La stimulation sexuelle étant nécessaire pour initier la libération de NO, le sildénafil est inefficace en l'absence de cette stimulation.
Le sildénafil inhibe préférentiellement la PDE5 et à un moindre degré la PDE6 (rétine) alors qu’il est sans effet sur la PDE3 (cœur). Les études in vitro indiquent que le sildénafil est seulement 10 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE6 alors qu’il l’est 4000 fois plus pour la PDE5 que pour la PDE3. Comparativement le tadalafil est bien plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE6 de la rétine (700 fois). Le tadalafil est également dénué d’effet sur la PDE3.
La PDE5 est l'isoforme prédominante de la phosphodiestérase dans le muscle lisse des corps caverneux. On la retrouve dans les fibres musculaires lisses des autres vaisseaux en particulier pulmonaires. Les effets de l’inhibition de la PDE5 sur l’hypertension artérielle pulmonaire sont à l’étude. Les effets sur l’asthme concernent plutôt les inhibiteurs de la PDE4, impliquée dans l’inflammation bronchique et la contraction des fibres musculaires lisses des bronches.

Effets utiles en clinique

Un critère de jugement principal peut être le pourcentage des tentatives de rapports sexuels ayant conduit à des érections suffisamment fermes pour permettre un rapport. Les carnets d’auto-évaluation quotidienne de la durée des érections sont utiles pour cette appréciation.
Les critères d’efficacité du traitement de la dysfonction érectile reposent aussi sur l’IIEF (indice international de la fonction érectile). Les résultats d’efficacité reposant sur l’IIEF concordent dans les différentes études. Les doses de sildénafil testées contre placebo étaient 25, 50 et 100 mg.
La pléthysmographie pénienne documente l’efficacité du sildénafil.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Pour une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScanÔ) chez des patients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d'obtention d'une érection suffisante pour un rapport sexuel (60% de rigidité) était de 25 minutes (intervalle : 12 à 37 minutes). Dans une autre étude avecRigiScanÔ, le sildénafil pouvait encore produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après l'administration. Le tadalafil est actif après 15 minutes et son effet persiste jusqu’à la 24ème heure.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Absorption
Le citrate de sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales de sildénafil sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun.
La biodisponibilité orale absolue est de 40%. Après administration orale de sildénafil, l'augmentation de l'AUC et de la Cmax est proportionnelle à la dose sur l'intervalle recommandé (25-100 mg).
Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitesse d'absorption est diminuée ; on constate un allongement moyen du Tmax de 60 minutes et une baisse moyenne de la Cmax de 30%.

Distribution
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite circulant (N-déméthyl) sont liés aux protéines plasmatiques à raison d'environ 96% dans les deux cas.
Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose unique), moins de 0,0002% de la dose administrée se retrouvait dans l'éjaculât obtenu 90 minutes après l'administration.

Métabolisme
Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaux hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principal métabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases est similaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d'inhibition vis-à-vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40% de celles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé; sa demi-vie d'élimination est d'environ 4 heures.
Le tadalafil est exclusivement métabolisé par le CYP3A4 en un composé inactif.

Elimination
Le coefficient d'épuration totale du sildénafil est de 41 l/h ; la demi-vie d'élimination terminale qui en résulte est de 3 à 5 heures. Après administration orale, le sildénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80% de la dose administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 13% de la dose administrée).

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses
L’association aux dérivés nitrés est contre-indiquée (cf paragraphe contre-indications). Le mécanisme d’action éclaire cette interaction.
Les clairances du sildénafil ou du tadalafil sont diminuées lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la cimétidine, le ritonavir, le saquinavir ou le jus de pamplemousse. Une dose initiale de 25 mg de sildénafil doit être envisagée.

Populations particulières
La prévalence augmente avec l’âge. La dysfonction érectile est fréquemment associée au diabète, à l’hypertension artérielle, à la maladie coronaire, à l’éthylisme, à l’obésité, au tabagisme. Ces conditions d’application justifient des études particulières.
Sujet âgé
Chez des volontaires sains âgés de 65 ans ou plus, la clairance du sildénafil était diminuée ; les concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite N-déméthylé étaient supérieures d'environ 90% à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En raison de différences liées à l'âge en matière de liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiques libres de sildénafil était d'environ 40%.
La dose initiale recommandée pour le sujet âgé est de 25 mg de sildénafil, soit la moitié de la dose initiale habituelle (50 mg).
Insuffisant rénal
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du sildénafil (50 mg) n'était pas modifié après une administration unique par voie orale. Chez des volontaires souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait une augmentation de l'aire sous la courbe (100%) et de la Cmax (88%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. En outre, l'aire sous la courbe et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de 79% et 200%. Dans ce cas de l’insuffisance rénale sévère, la dose initiale de sildénafil utilisée est de 25 mg.
Insuffisant hépatique
Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui induisait une augmentation de l'aire sous la courbe (84%) et de la Cmax (47%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. Dans ce cas de l’insuffisance hépatique, la dose initiale utilisée est de 25 mg de sildénafil.
En cumulant toutes les études, la proportion de patients signalant une amélioration avec le sildénafil est (par population) de 84% (troubles érectiles psychogènes), 77% (troubles érectiles mixtes), 68% (troubles érectiles organiques), 67% (sujets âgés), 59% (diabète sucré), 69% (cardiopathie ischémique), 68% (hypertendus), 61 % (résection transurétrale de la prostate), 43% (prostatectomie radicale), 83% (lésion de la moelle épinière) et 75% (dépression).

Situations à risque ou déconseillées

Les hommes souffrant de dysfonction érectile pour qui l’activité sexuelle est déconseillée (angor instable, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque grave…).
L’association aux dérivés nitrés (poppers type nitrite d’amyle en vente libre dans les sex-shops, trinitrine ou isosorbide mono ou dinitrate, nitroprussiate de sodium) ou à des donneurs de NO comme la linsidomine, la molsidomine, le nicorandil est contre-indiquée du fait d’une potentialisation de l’effet hypotenseur. Une telle association fait courir un risque vital.

Précautions d’emploi

Il s’agit avant tout d’examiner la fonction cardio-vasculaire des patients souffrant de dysfonction érectile. En cas de risque élevé d’accident cardio-vasculaire le traitement de la dysfonction érectile sera différé.
La dose initiale recommandée pour le sujet âgé est de 25 mg de sildénafil, soit la moitié de la dose initiale habituelle (50 mg).
Dans le cas de l’insuffisance rénale sévère, la dose initiale utilisée est de 25 mg de sildénafil.
Dans le cas de l’insuffisance hépatique, la dose initiale utilisée est de 25 mg de sildénafil.
Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis et chez ceux atteints  d’une pathologie prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple, leucémie…).
Le sildénafil augmente le temps de saignement à la dose de 100 mg. Le sildénafil ne doit alors être administré qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque en cas de maladie hémorragique ou d’ulcère gastrique ou duodénal évolutif.
Du fait des sensations vertigineuses et des troubles de la vision, les patients conducteurs de véhicules doivent connaître la manière dont ils réagissent au sildénafil avant de conduire un véhicule ou de manipuler des machines.
Le sildénafil est à éviter en cas de maladie dégénérative de la rétine (rétinite pigmentaire par exemple).
Les dérivés nitrés ne seront pas associés au sildénafil du fait d’un risque de potentialisation de l’effet hypotenseur (collapsus et risque de décès dans l’épectase). De même l’utilisation du sildénafil chez les patients hypotendus pourrait aggraver l’hypotension.
Une dose initiale de 25 mg de sildénafil doit être envisagée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la cimétidine, le ritonavir, le saquinavir ou le jus de pamplemousse. La prudence sera redoublée lors de l’administration concomitante d’un de ces composés avec le tadalafil qui est entièrement métabolisé par le CYP3A4, sans alternative métabolique.

Effets indésirables

On a fait état d'un certain nombre de décès associés à la prise de sildénafil dans les rapports de pharmacovigilance après mise sur le marché mais la relation spécifique entre ces décès et le médicament n'a pas été démontrée. On a constaté, dans certains cas, que les prescriptions n'avaient pas été respectées et qu'il y avait eu administration concomitante de dérivés nitrés et de sildénafil.
Parmi les effets secondaires bénins, on peut citer les céphalées transitoires, les rougeurs de la face, une sensation vertigineuse (baisse de pression artérielle), une congestion nasale, une dyspepsie et une altération transitoire de la perception des couleurs. Ces effets augmentent avec la dose.
Les premiers effets traduisent la vasodilatation artérielle due à l’inhibition de la PDE5 de la musculature lisse vasculaire. Chez l’homme en bonne santé la chute de pression artérielle est d’environ 8 mmHg. Elle est plus marquée chez l’homme âgé mais elle reste sans traduction clinique.
La dyschromatopsie (trouble de la différenciation des couleurs) reflète une certaine inhibition de la PDE6 des cônes et des bâtonnets de la rétine par le sildénafil (elle n’a pas été rapportée avec le tadalafil). Cet effet passager, synchrone de l’effet rétinien, concerne la différenciation du bleu et du vert.
Le sildénafil augmente le temps de saignement à la dose de 100 mg. Cet effet résulte de l’inhibition de la PDE5 plaquettaire. L’effet antiagrégant du NO est potentialisé par le sildénafil. A la dose de 50 mg le sildénafil est sans effet sur le temps de saignement.

Surveillance des effets

La première prescription est de 25 ou 50 mg selon les cas. La posologie peut être augmentée à 100 mg si nécessaire ou diminuée à 25 mg s’il la tolérance n’est pas bonne.
Un critère de jugement principal de l’efficacité peut être le pourcentage des tentatives de rapports sexuels ayant conduit à des érections suffisamment fermes pour permettre un rapport. Les carnets d’auto-évaluation quotidienne de la durée des érections sont utiles pour cette appréciation. Les critères d’efficacité du traitement de la dysfonction érectile reposent aussi sur l’IIEF (indice international de la fonction érectile).
La tolérance dépend de la dose et du rythme des prises. Les premiers travaux ont évalué l’efficacité et la tolérance comparativement à un placebo puis le sildénafil a été prescrit à la population générale. Les scores de satisfaction sont plus élevés dans les dysfonctions érectiles bénignes. Les étiologies organiques (prostatectomie radicale, cause neurologique, diabète…) ont des degrés de satisfaction moins  élevés que les dysfonctions érectiles d’origine psychogène. Au plan de la tolérance on peut souligner que la tolérance du sildénafil n’est pas modifiée par la coexistence d’un traitement antihypertenseur, même en cas de polythérapie antihypertensive.

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  • 26 juillet 2018