Inhibiteurs du protéasome

Rappel physiopathologique

Les protéines cellulaires sont détruites par deux mécanismes différents : le système lysosomial (10-20% des protéines essentiellement membranaires) et le système du protéasome (près de 80% des protéines intracellulaires).

Les protéasomes sont des complexes enzymatiques multiprotéiques présents dans le cytoplasme et le noyau des cellules. Leur fonction principale est la dégradation (protéolyse) des protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes et ce de manière relativement ciblée. Les protéines devant être dégradées sont marquées par une protéine appelée ubiquitine et sont ainsi reconnues par le protéasome. La dégradation protéasomale est un élément essentiel de nombreux processus cellulaires, notamment le cycle cellulaire, l'expression génétique et la réponse au stress oxydatif. Un protéasome fonctionnel est donc nécessaire à la survie de toute cellule mais les cellules tumorales apparaissent beaucoup plus sensibles que les cellules saines à son inhibition.

Une inhibition du protéasome entraine un blocage des cellules tumorales dans le cycle cellulaire ce qui va réduire la prolifération cellulaire en provoquant une accumulation de protéines « anormales » ce qui va induire une apoptose des cellules.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Ces médicaments inhibent le protéasome en se liant de façon relativement sélective (liaison réversible pour le bortézomib et l'ixazomib, irréversible pour le carfilzomib) à différents sites actifs du protéasome. Ce mécanisme d'action confère aux inhibiteurs du protéasome des effets anti-prolifératifs et pro-apoptotiques dans les modèles précliniques d’hémopathies malignes.

Plus précisément, la cible semble être la sous-unité catalytique β5 de type chymotrypsine, d'après la corrélation entre l'inhibition de cette sous-unité et sa puissance en tant que médicament anticancéreux, bien qu'il ne soit pas exclu que l'inhibition de la β5i ou des autres sous-unités contribue partiellement à l'efficacité des médicaments. Au-delà du ciblage immédiat de cette sous-unité, la voie en aval menant à la mort cellulaire est moins certaine et il est possible que plusieurs voies contribuent au mécanisme.

Effets utiles en clinique

La sélectivité prépondérante de ces médicaments, et le fait que les cellules malignes sont plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales, leur permet de cibler préférentiellement les cellules tumorales, en particulier myélomateuses. Cela dit, la sélectivité n'est pas absolue et ces médicaments sont pourvoyeurs d'effets indésirables qu'il faudra particulièrement surveiller (cf section dédiée). Le profil d'effets indésirables dépend également du caractère réversible ou irréversible de l'inhibition.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Inhibition du protéasome, réversible ou irrévrsible, dose-dépendante.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

• Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des iso-enzymes du cytochrome P450 issus de l’ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé principalement par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteur du protéasome. La demi-vie d’élimination moyenne du bortézomib après administrations multiples variait de 40 à 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes.

• Le carfilzomib est rapidement et fortement métabolisé. Les principaux métabolites mesurés dans l’urine et le plasma humains et formés in vitro dans les hépatocytes humains sont des fragments peptidiques et le groupement diol du carfilzomib, ce qui semble indiquer que le clivage par une peptidase et l’hydrolyse de l’époxyde sont les principales voies métaboliques. Les isoenzymes du cytochrome P450 ont un rôle mineur dans le métabolisme global du carfilzomib. Les métabolites n’ont pas d’activité biologique connue. La demi-vie d'élimination est ≤ 1 heure le jour 1 du cycle 1. Le carfilzomib est éliminé essentiellement par métabolisme puis par excrétion de ses métabolites dans les urines.

• Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'ixazomib sont atteintes environ une heure après la prise du traitement. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 58 %. L'ixazomib est lié à 99 % aux protéines plasmatiques et se diffuse dans les globules selon un ratio ASC sang-plasma égal à 10. Le métabolisme par plusieurs enzymes CYP et protéines non-CYP est le principal mécanisme de clairance de ce médicament. D'après les résultats d’une analyse sur la population pharmacocinétique, la clairance systémique est d'environ 1,86 l/h avec une variabilité interindividuelle de 44 %; la demi-vie terminale (t1/2) d'ixazomib résulte de 9,5 jours. L'élimination est principalement urinaire (62%).

Source de la variabilité de la réponse

Le bortézomib étant métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2, il existe un risque d'intéraction pharmacocinétique avec les inhibiteurs ou les inducteurs de ces cytochromes. Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l’ASC du bortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de 12 patients. Une étude d’interaction évaluant l’effet de la  rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de l’ASC du bortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients.

Les isoenzymes du cytochrome P450 jouant un rôle mineur dans le métabolisme global du carfilzomib, ce dernier semble beaucoup moins sujets à ces interactions.

Des variations de la fonction rénale ne semblent pas représenter un danger majeur de variabilité de la réponse à ces médicaments. Par contre, la présence d'une insuffisance hépatique semble augmenter le risque d'effets indésirables en particulier graves.

Les patients âgés semblent plus susceptibles de développer des effets indésirables sous inhibiteurs de protéasome.

Les effets indésirables des inhibiteurs du protéasome étant dose-dépendant (tout comme les effets bénéfiques), il faudra être vigilant de de toute augmentation de dose.

Situations à risque ou déconseillées

La présence d'une insuffisance hépatique représente une situation à risque d'effets indésirables et doit donc être prise en compte.

La présence d'une cardiopathie pré-existante est également à prendre en compte pour la prescription de carfilzomib.

La présence d'une insuffisance renale grave ou terminale représente une situation à risque d'effets indésirables et doit donc être prise en compte pour le traitement avec Ixazomib (non dialysable).

Précautions d’emploi

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par inhibiteurs du protéasome afin de diminuer le risque de réactivation du virus varicelle-zona. Une thromboprophylaxie est à envisagée chez les patients traités par inhibiteurs du protéasome.

Le bortézomib étant en particulier pourvoyeur d'effets indésirables neurologiques, il conviendra de surveiller attentivement l'examen neurologique des patients.

Une hydratation intra-veineuse relativement importante (entre 250 mL et 500 mL) est requise avec l'administration de carzilzomib afin de prévenir le risque de lyse tumorale. Il conviendra donc de surveiller étroitement la volémie des patients, en particulier chez ceux présentant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque congestive.

L'administration du traitement avec un repas riche en matières grasses entraîne une diminution de 28 % de l'ASC d’ixazomib

Effets indésirables

• Bortézomib :

-Toxicité gastro-intestinale : nausées, diarrhées, vomissements et constipation sont très fréquents. Plus rarement, iléus paralytique,
-Toxicité hématologique : très fréquente, thrombopénie, neutropénie et anémie,
-Réactivation du zona,
-Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B,
-Toxicité neurologique : leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), Neuropathies périphériques, crises convulsives, Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR),
-Toxicité cardiovasculaire : hypotension orthostatique très fréquente, insuffisance cardiaque plus rare,
-Syndrome de lyse tumorale.

• Carfilzomib :

-Toxicité cardiaque : du fait de l'hydratation associée à l'administration de carfilzomib mais également du fait de la toxicité directe de ce dernier sur le myocarde, une toxicité cardiaque (tous grades confondus) a été rapportée chez 35% des patients. Les effets indésirables cardiaques les plus fréquents sont représentés par des cas d'insuffisance cardiaque/dysfonction ventriculaire gauche, hypertension artérielle et ischémie myocardique/infractus du myocarde. De façon plus rare, risque de fibrillation atriale, d'hypertension pulmonaire, de maladie thrombo-embolique veineuse et d'anomalie ECG (dont des allongements de QT),
-Syndrome de lyse tumorale,
-Insuffisance rénale aigue,
-Réactions à la perfusion,
-Hémorragies et thrombopénies,
-Hépatotoxicité,
-Micro-angiopathie thrombotique,
-Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.

• Ixazomib :

- Toxicité gastrointestinale : dhiarrhées, nausées, vomissements, constipation ;
- Toxicité hématologique : thrombopénies, neutropénies ;
- Toxicité dermatologique : eruption cutanées ;
- Toxicité neurologique : neuropathiés périphériques ;
- Toxicité générale : oedèmes périphériques ;
- Toxicité oculaire : vision truble, sèchesse.
- symptômes pseudo-grippaux (infection des voies respiratoires supérieures) ;
- sensation de fatigue ou de faiblesse ;
- perte d'appétit ;
- arythmie ;
- hypotension
- insuffisance cardiaque
- insuffisance hépatique
- hypokaliémie

Surveillance des effets

Surveillance régulière de la fonction rénale (risque d'insuffisance rénale en lien avec la maladie myélomateuse et risque également augmenté par le carfilzomib),

Surveillance de la volémie du patient,

Surveillance du risque de lyse tumorale,

Surveillance des signes d'alertes de toxicité cardiovasculaire : apparition ou aggravation d'une dyspnée, d'une douleur thoracique, de palpitations. Surveillance systématique de l'ECG et de la pression artérielle.