Inhibiteurs de la voie Th17

Rappel physiopathologique

Rappels généraux

L’activation de la voie Th17 se voit principalement dans les maladies inflammatoires chroniques cutanées (psoriasis en plaques et hidradénite suppurée), articulaires (rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante) et intestinales (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique). Il existe des associations épidémiologiques fortes entre toutes ces maladies qui se caractérisent toutes par une activation de cette voie immunitaire de façon anormale.

Les principales cytokines impliquées sont :

• L’interleukine 23, principalement sécrétée par les cellules dendritiques et macrophages
• L’interleukine 12 à un bien moindre degré, sécrétée par les mêmes cellules
• L’interleukine 17A, principalement sécrétée par les lymphocytes Th17
• L’interleukine 17F

La physiopathologie du psoriasis ainsi que du rhumatisme psoriasique sont résumées ci-dessous. Ils s’agit de maladies auto-inflammatoires à orientation Th17, touchant particulièrement les pays développés, en lien avec des prédispositions génétiques et également en réponse aux expositions environnementales.

Éléments de physiopathologie du psoriasis en plaques

Il existe des prédispositions génétiques au psoriasis en plaques. Plus de 80 loci contribuant au psoriasis en plaques sont connus. Le principal facteur génétique prédisposant est l’allèle HLA-C*06 :02, en lien avec la présentation de certains auto-antigènes par le système HLA et reconnus par le TCR. Les facteurs environnementaux principaux sont quant à eux le stress, les infections notamment streptococciques, l’alcool, le tabac ainsi que certains médicaments. De même, l’obésité serait une cause mais également une conséquence du psoriasis.

D’un point de vue cellulaire, il existe un rôle central des lymphocytes Th17, et, à un moindre degré, des lymphocytes Th1. D’un point de vue cytokinique, l’IL17 et IL23, ainsi que le TNFα sont les cytokines majeures impliquées. L’IL17 contient 6 cytokines différentes, de l’IL17A à l’IL17F. La source majeure d’IL17 est les lymphocytes Th17 et les cellules lymphoïdes innées 3 (ILC3). L’IL17 provoque une sécrétion locale de CCL20, un chémoattractant des Th17 ce qui entraîne une boucle autocrine. L’IL23 est composée de la sous unité p19 et p40. Elle est principalement sécrétée par les cellules dendritiques et les macrophages et joue un rôle majeur dans l’expansion et la survie des cellules productrices d’IL17. L’IL12 entraîne une réponse Th1 via la production d’interféron gamma (IFNgamma). Cette voie serait particulièrement activée dans le psoriasis paradoxal sous anti-TNFα, et entraînerait une augmentation de la présentation d’antigènes. Néanmoins, le ciblage isolé de l’IL12 n’est pas efficace dans le psoriasis en plaques traditionnel. Le TNFα est produit par les cellules dendritiques, les macrophages, les lymphocytes Th17 et Th1. Il possède des effets variés, notamment sur le maintien de la réaction immunologique et la chémoattraction des neutrophiles. L’ensemble de cas facteurs provoque les changements caractéristiques du psoriasis, particulièrement l’épaississement épidermique avec hyperprolifération kératinocytaire et l’infiltrat neutrophilique et lymphocytaire.

Eléments de physiopathologie du rhumatisme psoriasique

D’un point de vue génétique, l’allèle HLA-C*06 :02 serait également associé à des prédispositions génétiques mais à un bien moindre degré que dans le psoriasis en plaques. En revanche, le HLA-B*08 présente une association forte avec le rhumatisme psoriasique. En effet, il existe également des auto-antigènes, en lien avec une expansion oligoclonale de lymphocytes T-CD8+ retrouvé dans le liquide synovial. Les facteurs environnementaux sont similaires au psoriasis en plaques, mais les traumatismes articulaires répétés seraient un facteur de risque surajouté.

L'IL23 joue un rôle clé dans le rhumatisme psoriasique. Elle active les neutrophiles et les lymphocytes T qui, après interaction avec d’autres cellules de l’immunité innée et adaptative, induit une réaction inflammatoire à l’origine des différentes manifestations rhumatologiques. L'IL23 est impliquée dans la régulation des cellules productrices d'IL17. Plus particulièrement, au niveau enthésitique, la libération de l’IL23 en réponse à un stress biomécanique active les lymphocytes Th17-CD4+ et la sécrétion de diverses cytokines telles que l'IL22 et le TNFα, ce qui active également les cellules dendritiques. Les cellules dendritiques activées vont induire la différenciation et l’expansion des lymphocytes Th1 et Th17 qui libéreraient, à leur tour, de l’IL12, IL17 et du TNFα. En réponse à l’ensemble de ces facteurs, les synoviocytes vont s’activer et proliférer, les cellules mésenchymateuses se différencier en ostéoblastes entrainant la formation de synovites puis d'enthésophytes.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Ces biomédicaments permettent de neutraliser directement les cytokines (IL12 et IL23 pour l’ustekinumab, IL23 pour le guselkumab, le rizankizumab et le tildrakizumab, IL17A pour le secukinumab et l’ixekizumab, IL17A et IL17F pour le bimekizumab) ou bien leur récepteur (IL17R pour le brodalumab). Leur efficacité thérapeutique dépend de leur capacité à neutraliser leur cible, au niveau plasmatique, mais également au niveau des zones de sécrétion paracrine où il existe une inflammation Th17 (e.g., la peau, le tube digestif, les articulations etc…).

Ces biomédicaments ciblant la voie Th17 sont tous des anticorps monoclonaux (suffixe -mab) humains (suffixe -umab) ou humanisés (suffixe -zumab). Ils possèdent une région constante Fc humaine ou humanisée. Ces anticorps de lient de façon spécifique avec leur cible, avec une forte affinité, inhibant la liaison entre interleukine et récepteur. En revanche, ils ne possèdent pas d’action cytolytique via les anticorps (ADCC) ou le complément (CDC).

Effets utiles en clinique

Le blocage de la voie Th17 permet de lutter contre l’inflammation et ses conséquences à long terme (sténoses digestives, cancers colorectaux dans les MICI), destruction articulaire et remodelage osseux dans le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante.

L’efficacité clinique est validée dans la plupart des cas dans des essais randomisés de phase III grâce à des scores cliniques rendant compte de l’activité de la maladie, qui sont notamment le PASI pour le psoriasis (Psoriasis Activity Severity Index) ou le CDAI pour la maladie de Crohn (Crohn Disease Activity Index).

A noter que les anti-IL17 sont contre-indiqués de manière relative dans les MICI en raison d’effets indésirables à type d’aggravation paradoxale dans les essais cliniques.

Les principales indications sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau : Indications ayant l’AMM

HS : hidradénite suppurée ; SPA : Spondylarthrite ankylosante ; RCH : Rectocolite hémorragique

Futures indications et indications hors AMM

Secukinumab

• SAPHO (études rétrospectives)

Bimekizumab

• Maladie de Verneuil (phase III en cours)
• Rhumatisme psoriasique (phase III publiée)

Brodalumab

• Maladie de Verneuil (études prospectives)
• Rhumatisme psoriasique (phase III publiée)

Ustekinumab

• Maladie de Behçet
• Pityriasis rubra pilaire (séries de cas rétrospectives)
• Uvéite

Guselkumab

• Pityriasis rubra pilaire (séries de cas rétrospectives)
• Maladie de Crohn (phase III en cours)

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Dans ces maladies avec une association épidémiologique forte, l’activation de la voie Th17 conduit à un épaississement cutané, à des enthésites avec destruction articulaire ou à des entérocolites. Ces traitements font diminuer les taux sériques de cytokines en lien avec la voie Th17, ce qui permet de l’abroger, et donc de faire disparaître l’inflammation responsable des symptômes. Cela inhibe l’hyperprolifération kératinocytaire, les enthésites avec destruction articulaires et l’inflammation digestive.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Résorption

Ces traitements sont administrés par voie sous cutanée. La résorption est très lente. La biodisponibilité est d’environ 65% et la concentration maximale est atteinte en environ 7 jours.

Distribution

Compte tenu de leur hydrophilie, de leur haut poids moléculaire, le volume de distribution est faible, souvent entre 4 et 10L environ.

Élimination

L’élimination de ces biomédicaments échappent aux voies traditionnelles. En effet, elle n’est pas effectuée par voie hépatique et rénale et dépend principalement de mécanismes linéaires de clairance protéolytique, indépendants de la dose.

Leur principales caractéristiques pharmacocinétiques suivant le biomédicament sont présentées dans le tableau ci-dessous :

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses

Ces médicaments sont très peu sujets aux interactions médicamenteuses car ils ne sont pas éliminés par voie rénale ou hépatique, cf paragraphe précédent.

Immunisation

Ces anticorps monoclonaux humains ou humanisés sont plus faiblement immunogènes que les anticorps chimériques, notamment l’infliximab. L’immunisation contre l’ustekinumab est documentée dans le psoriasis en plaques ainsi que la maladie de Crohn, avec mise en évidence d’anticorps anti-ustekinumab neutralisants dans environ 3% des cas. La présence d’anticorps anti-ustekinumab est corrélée à des taux sériques d’ustekinumab plus bas ainsi qu’une moins bonne efficacité clinique. Pour les anti-IL23 seuls, une immunisation est documentée dans quelques cas, avec une efficacité clinique réduite en cas d’anticorps neutralisants. La présence d’anticorps neutralisants chez les patients recevant des anti-IL17 serait mise en évidence dans environ 1% des cas, avec une efficacité clinique réduite également.

Situations à risque ou déconseillées

Infections

D’un point de vue infectieux, les anti-IL23 et 12/23 sont plutôt bien tolérés, avec notamment moins d’infections que les anti-TNFα. En revanche, les infections fongiques, notamment les candidoses orales sont plus fréquentes avec les inhibiteurs de l’interleukine 17. Les infections bactériennes pourraient également être plus fréquentes avec les anti-IL17, notamment les infections urinaires. A l’instar des antiTNFα, il convient de réaliser un test IGRA (interferon gamma release assay, Quantiféron ®) avant leur initiation. Néanmoins, le risque de tuberculose maladie semble très faible en comparaison aux anti TNFα.

Cancers

Ces biomédicaments sont contre-indiqués chez les patients ayant eu un cancer dans les années précédentes. En effet, il existe peu de données cliniques chez les patients recevant ces traitements et l’évolution des cancers, et cela constituait un critère d’exclusion dans les essais cliniques.

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Comme précisé précédemment, lors des essais cliniques de phase III, de nombreux cas d’aggravation ont été documentés suite à l’administration du secukinumab. Ainsi, les biomédicaments ciblant spécifiquement l’IL17 sont fortement déconseillés lors d’une maladie inflammatoire chronique intestinale.

Vaccins vivants atténués

L’administration de vaccins vivants atténués est contre-indiqué chez les patients traités par ces biomédicaments. Néanmoins, il n’existe pas de cas d’infection sévère suite à l’administration de vaccins vivants atténués, mais peu de données existent ce qui impose la prudence.

Grossesse et allaitement

L’administration de ces biomédicaments est contre-indiquée lors de la grossesse. A l’instar des vaccins vivants atténués, peu de données existent également.

Précautions d’emploi

Cf paragraphe précédent

Effets indésirables

Il s’agit de médicaments globalement bien tolérés.

Si les effets indésirables infectieux semblent moindres qu’avec les anti-TNFα, certains évènements vasculaires sévères mais rares ont été soulevés, notamment avec l’ustekinumab et parfois avec les anti-IL17. Les anti-IL17 prédisposent quant à eux aux candidoses cutanéomuqueuses ainsi qu’aux infections urinaires.

Les principaux effets indésirables suivant la molécule sont présentés dans le tableau suivant :

Surveillance des effets

Dosage

Il n’est pas nécessaire de monitorer le dosage plasmatique afin de chercher un dosage plasmatique optimal. Il s’agit néanmoins de voies de recherche.

Effets indésirables

Un suivi clinique est fortement recommandé. A l’inverse, aucune surveillance biologique n’est nécessaire à titre systématique.