*Immunosuppresseurs : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Le succès d’une transplantation allogénique d’un organe ou d'une greffe allogénique de cellules souches de moelle osseuse nécessite une immunosuppression efficace chez le receveur afin d'éviter une réaction immunitaire dirigé contre le greffon.

La meilleure connaissance des mécanismes du rejet du greffon a permis le développement de médicaments aussi bien chimique que biologique depuis les années 60 avec l'arrivée de la ciclosporine.

Actuellement, les protocoles d’immunosuppression comportent jusqu’à trois phases en fonction du risque immunologique du patient. Ces trois phases sont respectivement :
1°) La phase d’induction qui correspond à l’acceptation de la greffe par le receveur (utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs associés aux corticoides, et anticorps monoclonaux : basiliximab).
2°) La phase d’entretien ou prévention du rejet aigu (utilisation de doses les plus faibles possibles d’immunosuppresseurs, sevrage des corticoides).
3°) La phase de traitement du rejet (utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs et de corticoides).
Il est à noter que les indications de certains immunosuppresseurs comme les antimétabolites et les anticalcineurines ont été étendues à des pathologies dysimmunitaires, dermatologiques et rénales.

Les antimétabolites (e.g. azathioprine, mycophénolate mofétil et acide mycophénolique) inhibent la synthèse de novo des bases puriques.
Par des mécanismes pharmacologiques différents, les anticalcineurines (e.g. ciclosporine et tacrolimus), les sérums antilymphocytaires, les anticorps monoclonaux anti-CD25 (e.g. basiliximab) et anti CD80/CD86 (e.g belatacept) , les anti-mTOR (e.g. sirolimus et évérolimus) inhibent l’activation IL-2-dépendante des lymphocytes T, activation qui est une phase-clé du rejet aigu de la greffe.

Le métabolisme de ces molécules médicamenteuses est essentiellement hépatique et implique les cytochromes P450 pour la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus.

Les immunosuppresseurs présentent des effets indésirables potentiellement graves (troubles hématologiques, infections, syndrome lymphoprolifératives (cancer) liée à la réactivation de certains virus comme EBV directement liés à l’immunodépression mais aussi néphrotoxicité, hépatotoxicité et/ou neurotoxicité selon les molécules considérées).
Ces effets indésirables nécessitent une surveillance clinico-biologique des patients et un Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) régulier compte tenu notamment du faible index thérapeutique des anticalcineurines et des inhibiteurs de m-TOR.

Item(s) ECN

188 : Pathologies auto-immunes
189 : Connaître les principaux types de vascularite systémique, les organes cibles, les outils diagnostiques et les moyens thérapeutiques
197 : Transplantation d'organes
198 : Biothérapies et thérapies ciblées
187 : Fièvre chez un patient immunodéprimé
190 : Lupus érythémateux disséminé.
191 : Artérite à cellules géantes
192 : Polyarthrite rhumatoïde
193 : Spondylarthrite inflammatoire.
319 : La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque

Rappel physiopathologique

Cliniquement, on distingue les rejets hyper aigu, aigus et chroniques des allogreffes.

Le rejet hyper aigu : Il apparaît dans les premières minutes et concerne uniquement les transplantations d'organes. Il est dû à la présence chez le receveur d’anticorps anti-donneur pré-existant. Les anticorps entraînent l’activation du complément et une stimulation de la cellule endothéliale qui va sécréter, entre autres, le facteur pro-coagulant Von Willebrand provoquant l’adhésion et l’agrégation des plaquettes. Cette série de réactions va alors engendrer une thrombose intravasculaire aboutissant à la formation des lésions et à la perte du greffon. Actuellement, il est exceptionnellement rencontré grâce à la sécurité apportée par les tests d’histocompatibilité HLA entre donneur et receveur et la recherche d'anticorps anti-HLA qui sont réalisés lors d'un bilan pré-transplantation.

Rejet aigu :Il peut survenir dans un délai d'une semaine à plusieurs semaines post transplantation. Deux mécanismes immunologiques cellulaires sont mis en jeu au cours du rejet aigu d'allogreffe: la réponse innée non spécifique (qui prédomine dans la phase précoce) et la réponse adaptative (spécifique du donneur résultant de la reconnaissance des alloantigènes par les lymphocytes T du receveur).  Il est diagnostiqué par une biopsie de l’organe transplanté et les lésions observées font l’objet de classifications internationales (Ex : classification de Banff pour la transplantation rénale). Le rejet aigu peut également être humoral résultant d'un processus dépendant des lymphocytes B, avec la production d'anticorps. La reconnaissance directe par les lymphocyte T du receveur du complexe [CMH-peptide allogénique] présenté sur les cellules présentatrice d'antigènes du donneur initie la réponse adaptative. Le peptide associé au CMH de classe I est préférentiellement reconnu par les cellules T CD8+ et le peptide associé au CMH de classe II par les cellules T CD4+. De cette façon, les cellules T naïves alloréactives vont être stimulées, devenir des effecteurs et migrer dans le greffon. Ils vont produire des cytokines pro-inflammatoires, tels que l'interleukine 2. D’autres cellules de l’immunité innée comme les neutrophiles, les macrophages et les cellules NK (Natural Killer) vont rapidement infiltrer la greffe en réponse aux stimuli inflammatoires. Au niveau du greffon, ces cellules vont contribuer à la formation des lésions soit directement soit à travers la production de molécules pro-inflammatoires. Ces cellules vont également aider à amplifier et maintenir la réponse immune T adaptative.

Le rejet chronique :  Il survient au dela de 6 mois après la transplantation. Les mécanismes moléculaires de ce rejet chronique, qui limite la durée de vie des organes transplantés, sont mal connus. Il s'agit probablement d'une réponse immunitaire chronique, à bas bruit, initiée par une présentation indirecte des alloantigènes, et dirigée contre les structures vasculaires, et particulièrement endothéliales, du greffon. 

L'arsenal thérapeutique disponible dans la transplantation d'organe vise à éviter le rejet aigu essentiellement. 

Médicaments existants

Selon leur mécanisme d’action, les immunosuppresseurs peuvent être classés en six groupes, en plus des corticostéroïdes : les antimétabolites immunosuppresseurs, les anticalcineurines, les sérums antilymphocytaires, les anticorps monoclonaux anti-CD25 et anti-CD80/CD86, les anti-mTOR et les bloqueurs sélectifs de la costimulation. 

Classe (définie par le mécanisme d'action)

Médicaments

Antimétabolites immunosuppresseurs

 

- azathioprine (vo)
- acide mycophénolique (prodrogue mycophénolate mofétil) (vo, inj)

Anticalcineurines

- ciclosporine (vo, inj)
- tacrolimus (vo, inj, percutanée)

Anticorps polyclonaux

Sérum anti-lymphocytaire de cheval ou de lapin (inj)

Anti-CD25

basiliximab (inj)

Anti-mTOR

- sirolimus (vo)
- évérolimus (vo)

Anti-CD80/Anti CD86

bélatacept (inj)

vo : voie orale ; inj : forme injectable

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les antimétabolites inhibent la synthèse de novo des bases puriques nécessaire à la prolifération cellulaire des lymphocytes T. 
L’action immunosuppressive de l’azathioprine est encore mal connue. Elle est médiée par ses métabolites actifs (dont la 6-mercaptopurine). Certains de ces métabolites actifs bloquent des enzymes essentielles dans l’interconversion des bases puriques comme la Phosphoribosyl-PyroPhosphate amidotransférase (PRPP amidotransférase). D’autres sont des pseudonucléotides cytotoxiques capables de perturber la synthèse des molécules d’ADN et d’ARN.

Le mycophénolate mofétil est une prodrogue dont la forme active est l’acide mycophénolique. L’acide mycophénolique est un inhibiteur réversible, spécifique et non compétitif d’une enzyme clé de la synthèse de novo des bases puriques, l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH).

Les anticalcineurines (ciclosporine et tacrolimus) se lient sur des récepteurs intracytosoliques spécifiques, respectivement : la cyclophiline pour la ciclosporine et la FKBP12  pour le tacrolimus. Le complexe « récepteur-anticalcineurine » inhibe une autre protéine intracytosolique : la calcineurine. Cela entraine l’inhibition de la translocation nucléaire du facteur de transcription (NFAT) du gène de l’Interleukine 2 (IL-2) et inhibe la prolifération des lymphocytes T (blocage du passage de G0 à G1 du cycle cellulaire).

Les sérums antilymphocytaires agissent essentiellement par opsonisation des lymphocytes circulants qui sont ensuite éliminés par le système réticulo-endothélial.

Les anticorps monoclonaux anti-CD25 ciblent la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-2 (cette sous unité alpha est appelée CD25). Le récepteur à l’IL-2 est présent sur les lymphocytes T activés et son inhibition empêche la fixation de l’IL-2 et donc la prolifération des lymphocytes T.

Les anti-mTOR se fixent sur la même protéine intracytosolique que le tacrolimus, la FKBP-12. Le complexe agit en inhibant la protéine cytosolique mamalian-Target Of Rapamycin (m-TOR) qui est une protéine kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. Son inhibition empêche donc la transduction du signal induit par l’IL-2 et bloque la prolifération lymphocytaire T (blocage du passage de G1 à S du cycle cellulaire).

Le bélatacept est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) et de la partie Fc d'une immunoglobuline G1 humaine (IgG1). Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 présents à la surface des Cellules Présentatrices de l'Antigène (CPA). Cela entraine le blocage de la costimulation activateur et donc une inhibition de l'activation des lymphocytes T.

 

Mécanisme d’action général

Cible
azathioprine  - Inhibition de la synthèse des bases puriques
- insertion de pseudonucléotides
- PRPP amidotransférase

- ADN et ARN

- mycophénolate mofétil
- acide mycophénolique 

Inhibition de la synthèse des bases puriques

IMPDH

ciclosporine

Inhibition de la transcription de l’IL-2

calcineurine
(récepteur = cyclophilline)

tacrolimus

Inhibition de la transcription de l’IL-2

calcineurine
(récepteur = FKBP12)

- sirolimus
- évérolimus

Inhibition des seconds messagers intracellulaires de l’IL-2

mTOR
(récepteur = FKBP-12)
bélatacept      Blocage de la costimulation des lymphocytes 

CD80 et CD86 des CPA

PRPP : Phosphoribosyl-pyrophosphate ; IMPDH : Inosine monophosphate déshydrogénase ; IL-2 : Interleukine 2 ; mTOR : mammalian Target Of Rapamycin ; CPA : Cellules Présentatrices d’Antigènes.

immunosuppresseurs

Effets utiles en clinique

Les antimétabolites et les anticalcineurines sont indiqués dans la prévention du rejet aigu de l’allogreffe d’organe solide souvent en association avec d’autres thérapeutiques immunosuppressives.

La ciclosporine et le tacrolimus sont aussi prescrits dans le traitement curatif du rejet aigu d’allogreffe d’organe.

Les sérums antilymphocytaires sont indiqués dans l’induction de l’immunosuppression et dans le traitement du rejet aigu.

Les anti-CD25 et les anti-mTOR sont utilisés en prévention du rejet aigu d’allogreffe rénale.

Le bélatacept est utilisé en prévention du rejet aigu de l’allogreffe rénale.

Par ailleurs, certains médicaments sont aussi utilisés pour le traitement de pathologies auto-immunes, dermatologiques et de néphropathies (azathioprine, tacrolimus et ciclosporine). L’efficacité d’autres immunosuppresseurs (comme le mycophénolate mofétil) est en cours d’évaluation dans ces indications. Enfin, l’évérolimus (anti-mTOR) a aussi des indications dans la prise en charge de certains cancers.

Médicament

Indications

azathioprine

- Prévention du rejet aigu de la greffe d’organe solide
- Maladies autoimmunes (si intolérance ou dépendance aux corticoïdes ou efficacité insuffisante des autres traitements)

- mycophénolate mofétil
- acide mycophénolique

- Prévention du rejet aigu de la greffe d’organe solide

ciclosporine

- Prévention et traitement du rejet aigu de la greffe d’organe solide
- Maladies autoimmunes
- Pathologies dermatologiques
- Uvéite
- Néphropathies

tacrolimus

- Prévention et traitement du rejet aigu de la greffe d’organe solide
- Pathologies dermatologiques

sérums antilymphocytaires

- Induction immunosuppression
- Traitement du rejet aigu de la greffe d'organe solide

Anti-CD25(basiliximab)

- Prévention du rejet aigu de la greffe d’organe solide (Induction de l'immunosuppression)

Anti-mTOR (sirolimus, évérolimus)

- Prévention du rejet aigu de la greffe rénale
- Traitement de certains cancers (évérolimus)

bélatacept

- Prévention du rejet aigu de la greffe rénale

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les données concernant l’azathioprine sont contradictoires. Ceci pourrait être dû à des posologies différentes selon les études. Cependant, il semblerait que l’association azathioprine/ciclosporine soit supérieure à la ciclosporine seule en termes de rejet aigu de greffe rénale.

Des études ayant testé le mycophénolate mofétil ont montré la supériorité du mycophénolate mofétil sur l’azathioprine dans la prévention du rejet aigu de greffe. De plus il permet une diminution de la posologie de la ciclosporine en cas de néphrotoxicité de celle-ci.

Les études ayant comparé la ciclosporine et le tacrolimus concluent toutes à une supériorité du tacrolimus dans la prévention du rejet aigu de greffe rénale et hépatique.

Le sirolimus apparaît, au long cours, comme une alternative à la ciclosporine dans les protocoles de prévention du rejet aigu de greffe rénale car il permet de préserver la fonction rénale.

L’évérolimus présente une supériorité sur le mycophénolate mofétil dans la prévention du rejet de greffe rénale. Par ailleurs, la diminution nécessaire des concentrations de ciclosporine en cas d’administration concomitante ne nuit pas à l’efficacité de l’évérolimus.

Dans l’induction, les anticorps monoclonaux anti-Tac (chimérisés ou humanisés) sont mieux tolérés que les anticorps poly- et monoclonaux animaux mais n’ont pas démontré leur supériorité en terme d’efficacité.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

 

Biodisponibilité per os (%)

Métabolisme

azathioprine

50

- Hépatique

0,1-0,47 h

mycophénolate mofétil

94

- 1er passage hépatique=> MPA
- Hépatique et rénal

11-18 h

ciclosporine

30

- Hépatique (CYP3A4) et intestinal

8,4 h

tacrolimus

25

- Hépatique (CYP3A4-5) et intestinal

12 h

sirolimus

14

- Hépatique (CYP3A4) et intestinal

57 h

évérolimus

ND

- Hépatique (CYP3A4)

21-35 h

bélatacept

NA (forme injectable)

Pas de métabolisme

8 à 9 jours

MPA : Acide mycophénolique (forme active)

Source de la variabilité de la réponse

Une grande variabilité interindividuelle et intraindividuelle de la réponse aux antimétabolites et aux anticalcineurines a été décrite.

Pour l’azathioprine, la ciclosporine et le tacrolimus, l’origine de cette variabilité est en partie génétique. Par ailleurs, des facteurs environnementaux, pathologiques ou des interactions médicamenteuses nombreuses sont susceptibles de modifier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de ces médicaments. La relation dose/concentration du mycophénolate mofétil présente une grande variabilité interindividuelle dont les causes ne sont pas clairement élucidées. Néanmoins, la réabsorption de l'acide mycophénolique au niveau intestinal après son élimination biliaire joue un rôle important dans cette variabilité (phénomène de rebond entéro-hépatique).

Les interactions médicamenteuses de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus et de l’évérolimus sont nombreuses car elles impliquent le CYP3A4 (interactions avec les inhibiteurs calciques, certains antibiotiques, antifongiques, corticoïdes, antiépileptiques).

Les interactions médicamenteuses notables du mycophénolate mofétil ont été observées avec la ciclosporine.

Des interactions médicamenteuses notables de l’azathioprine avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol) conduisent à un risque majeur de myélotoxicité.

 

 

Source de variabilité de la réponse

Azathioprine

Génétique : activité TPMT

Mycophénolate mofétil

Pharmacocinétique : rebond entéro-hépatique

Ciclosporine

Génétique et environnementale : activité CYP3A4 et P-GP

Tacrolimus

Génétique et environnementale : activité CYP3A4-5 et P-GP

Sirolimus

Génétique et environnementale : activité CYP3A4 et P-GP

TPMT : Thiopurine méthyltransférase ; P-GP : Glycoprotéine P

Situations à risque ou déconseillées

L’hypersensibilité à l’une des molécules est une contre-indication.

L’insuffisance rénale chronique, l’insuffisance hépatique sévère et les infections évolutives graves contre-indiquent l’utilisation de l’azathioprine et de la ciclosporine.

La grossesse et l’allaitement contre-indiquent l’administration de l’azathioprine, du mycophénolate mofétil, du tacrolimus, des sérums antilymphocytaires et des anticorps anti-Tac.

L’hypertension artérielle mal contrôlée contre-indique l’usage de la ciclosporine.

La séronégativité pour le virus Epstein-Barr (EBV) du receveur de l’allogreffe est une contre-indication à l’emploi du bélatacept.

Précautions d’emploi

L’administration des immunosuppresseurs est à surveiller particulièrement chez les patients ayant des antécédents de cancer, présentant une infection, traités simultanément par un autre immunosuppresseur.

L’administration d’anticorps antilymphocytaires d’origine animale est immunisante et peut induire des réactions allergiques massives mais aussi une inefficacité avec risque accru de rejet.

Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) des anticalcineurines et des inhibiteurs de mTOR est obligatoire en routine du fait de leur faible index thérapeutique et des interactions médicamenteuses potentielles. Il est conseillé de réaliser un STP pour le mycophénolate mofétil et l’acide mycophénolique.

Effets indésirables

Les infections opportunistes et un risque accru de cancer sont des effets indésirables de l’administration de fortes doses d’immunosuppresseurs.

Classe ou molécule

Nature de l'effet indésirable

Antimétabolites immunosuppresseurs

Hématotoxicité
Hépatotoxicité
Toxicité digestive

anticalcineurines

Néphrotoxicité
Neurotoxicité
Toxicité cardiovasculaire

sirolimus, évérolimus

Thrombopénie
Hyperlipidémie

Sérum antilymphocytaires

Hypersensibilité

bélatacept

Toxicité hématologique
Syndrome cushingoïde
Toxicité cardiovasculaire

Surveillance des effets

Surveillance de l’apparition de signes d’infection ou évocateurs de cancer chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur.

Médicament

Surveillance

azathioprine

- NFS, numération plaquettaire
- Bilan hépatique
- Activité TPMT

mycophénolate mofétil

- NFS, numération plaquettaire
- Surveillance clinique digestive
- STP conseillé

ciclosporine
tacrolimus

- STP
- Bilan rénal
- Bilan hépatique
- Surveillance cardiovasculaire
- Surveillance neurologique

sirolimus
évérolimus

- Numération plaquettaire
- Bilan lipidique
- STP
- Bilan rénal (si association à la ciclosporine)

NFS : Numération Formule Sanguine ; TPMT : Thiopurine Méthyltransférase ; STP : Suivi Thérapeutique Pharmacologique.

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  • 24 juillet 2017

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