*Corticoides : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Les "corticoïdes" est le terme communément utilisé pour parler des glucocorticoïdes, sujet traité ici dans cette page. Les glucocorticoïdes sont classés dans la classe thérapeutique des anti-inflammatoires stéroïdiens.

Les corticoïdes naturels sont composés de deux principales hormones stéroïdiennes :

  • l'aldostérone, issue de la voie des minéralocorticoïdes et synthétisée au niveau de la zone glomérulée de la corticosurrénale
  • le cortisol, issu de la voie des glucocorticoïdes et synthétisé au niveau de la zone fasciculée de la corticosurrénale

Le cortisol, appelé aussi hydrocortisone, présente des propriétés glucocorticoïdes ( en particulier anti-inflammatoire) et des propriétés minéralocorticoïdes (anti-diurétique, anti-natriurétique et kaliurétique).

Les glucocorticoïdes de synthèse sont des médicaments qui dérivent de l'hormone naturelle, le cortisol, et qui furent développés en vue de maximiser les effets glucocorticoïdes et minimiser les effets minéralocorticoïdes.

La connaissance de leurs effets thérapeutiques et en premier lieu de leur action anti-inflammatoire résulte de la réussite de la synthèse du cortisol réalisée par Kendall, Reichtein et Hench (prix Nobel 1950). Les dérivés synthétiques apparus consécutivement sur le marché se distinguent par leur puissance anti-inflammatoire, leur durée d’action plus ou moins longue et leur plus ou moins grand reliquat d’action minéralocorticoïde. Le cortisol intervient dans de nombreux métabolismes ce qui explique la diversité des actions des glucocorticoïdes tantôt recherchées, tantôt indésirables.

Ils possèdent tous une analogie structurale autour d’un cycle pentanophénantrène et un mécanisme d’action commun faisant intervenir la stimulation d’un récepteur aux glucocorticoïdes appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires. Leur fixation sur ces récepteurs entraîne la translocation du récepteur, du cytosol vers le noyau de la cellule, où il se comporte comme un facteur de transcription.

Outre leurs effets anti-inflammatoires, les glucocorticoïdes sont aussi utilisés comme anti-allergiques, immunosuppresseurs et “adjuvants” anticancéreux.

L’hydrocortisone est employée spécifiquement comme traitement substitutif de l’insuffisance surrénale aiguë et aussi comme traitement de l’enzymopathie responsable de l’hyperplasie congénitale des surrénales.

Selon leur indication, les glucocorticoïdes peuvent être utilisés par voie parentérale, orale, inhalée, cutanée (dermocorticoïdes) ou sous forme de collyre.

Item(s) ECN

184 : Hypersensibilité et Allergies respiratoires chez l’enfant et chez l’adulte. Asthme
188 : Pathologies auto-immunes
189 : Connaître les principaux types de vascularite systémique
197 : Transplantation d'organes
205 : Bronchopneumopathie chronique obstructive chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les glucocorticoïdes agissent sur un grand nombre de métabolismes. Leurs effets sont surtout significatifs pour des durées de traitement prolongées.

  • Métabolisme glucidique : action de type diabétogène avec augmentation de la production de glucose à partir des acides aminés et du glycérol au niveau hépatique (activation de la néoglucogénèse et de la néoglycogénèse). Il en résulte une augmentation de la glycémie ou un déréglement de l'équilibre glycémique chez les patients diabétiques.
  • Métabolisme lipidique : augmentation de la sensibilité du tissu adipeux aux agents lipolytiques (hormone de croissance, récepteurs bêta-adrénergiques, glucagon) ; redistribution facio-tronculaire des graisses.
  • Equilibre hydro-électrolytique : tendance à la rétention hydro-sodée avec prise de poids, à l'hypokaliémie, à l'hypertension artérielle (dues à un effet minéralocorticoïde résiduel d’intensité variable selon les produits (tableau 1). Le cortisol a une affinité voisine pour son récepteur et le récepteur de l'aldostérone. A concentration plasmatique, le cortisol est transformé en prériphérie sous l'action de la 11-bêta-hydroxystéroïde-oxydoréductase en cortisone, qui n'a pas d'affinité pour le récepteur de l'aldostérone.
  • Métabolisme protéique : augmentation du catabolisme protéique avec bilan azoté négatif se traduisant par une diminution de la masse musculaire voire une amyotrophie, et un défaut de trophicité cutanée.
  • Métabolisme phosphocalcique et osseux : diminution du transport intestinal du calcium et de la synthèse de collagène, augmententation de la résorption osseuse. Il en résulte una activation du catabolisme osseux pouvant induire une ostéoporose et arrêt réversible de la croissance chez l'enfant.
  • Eléments figurés du sang : diminution de la masse de tissu lymphoïde, du nombre de lymphocytes B et T, PNB et mastocytes (effet anti-allergique), des macrophages (diminution de l'activité anti-infectieuse) et inversement augmentation des leucocytes et des plaquettes.

Médicaments existants

Le tableau 1 reprend les différents glucocorticoïdes administrés par voie orale ou parentérale (IV ou IM). Les glucocorticoïdes ont des effets courts, intermédiaires, prolongés ; leur pouvoir anti-inflammatoire est identique à celui du cortisol ou augmenté et leur pouvoir minéralocorticoïde est identique à celui du cortisol ou diminué. A noter le cas particulier du cortivazol qui s'emploie en locorégionale (intra-articulaire, péri-articulaire, épidurale).

Tableau 1.

Glucocorticoïde

Durée d’action

Effet minéralocorticoïde

Puissance anti-inflammatoire

Equivalence de dose à la prednisone

hydrocortisone (=cortisol)

courte

1

1

20 mg

cortisone

courte

0,8

0,8

25 mg

prédnisone

intermédiaire

0.8

X4

5 mg

prédnisolone

intermédiaire

0.8

X4

5 mg

méthylprédnisolone

intermédiaire

0.5

X5

4 mg

triamcinolone

intermédiaire

0

X5

4 mg

bêtaméthasone

prolongée

0

x25

0,75 mg

dexaméthasone

prolongée

0

X25

0,75 mg

cortivazol*

prolongée

0

 X50  

Les glucocorticoïdes sont présentés aussi sous forme inhalée (voir fiche Corticoïdes inhalés), pour un usage cutané (voir fiche Dermocorticoïdes). Les glucorticoïdes peuvent également être administrés par voie oculaire, nasale, rectale (en lavement notamment), intra-auriculaire ou rachidienne par exemple.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Tous les médicaments glucocorticoïdes ont un mécanisme d’action commun. Ils agissent en modulant l’expression génique d’un certain nombre de protéines impliquées dans la réaction inflammatoire. Cette action passe par la fixation à un récepteur nucléaire ubiquitaire appartenant à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes (récepteur en doigt de zinc). Le récepteur aux glucocorticoïdes possède 3 domaines fonctionnels (figure 1) :

  • domaine d'activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle)
  • domaine de liaison à l'ADN
  • domaine de liaison au ligand

Il est présent sous forme inactive dans le cytosol, lié à un complexe protéique comprenant la "heat-shock protein" HSP 90 (protéine de choc thermique) et l’immunophiline (Figure 1).

La fraction libre du corticoïde (10 à 20%) est responsable de l'activité pharmacologique : le corticoïde traverse la membrane cellulaire par diffusion passive pour se lier au récepteur, provocant la dissociation du complexe protéique. L'ensemble ligand-récepteur migre dans le noyau (translocation nucléaire) (figure 1)

 Figure 1.

M26 2 fig1

 Les glucocorticoïdes peuvent réguler l’expression de gènes cibles selon 3 mécanismes d’action distincts :

  • action transcriptionnelle directe : liaison du récepteur aux glucocorticoïdes, sous forme d’homodimères, à une séquence nucléotidique d’ADN appelée Glucocorticoid Response Element (GRE) qui exerce une activation de la transcription. Il en résulte une augmentation de production de protéines anti-inflammatoires comme la lipocortine-1 (ou annexine-1), l’interleukine 10 ou la protéine IkB. Une inhibition de transcription de certains gènes par régulation négative de la transcription via un site de liaison négatif ou nGRE est également possible (figure 2),
  • action transcriptionnelle indirecte : interaction de type proteine-protéine entre le récepteur des glucocorticoïdes et des facteurs de transcription NF-kappa B, NF-IL6, AP-1 et STATS conduisant à une inhibition de ces facteurs et donc à une transrépression des gènes cibles. Cette interaction constitue le principal mécanisme responsable des effets des glucocorticoïdes en contrôlant l’expression de multiples gènes de l’inflammation comme ceux de nombreuses cytokines (activation ou inhibition de leur transcription). 
  • action sur la structure chromosomique : modification de la structure de la chromatine, réduisant l’accès des facteurs de transcription à leurs sites de fixation et inhibant l’expression des gènes concernés.

Figure 2.

M26 2 fig2

Enfin, les glucorticoïdes aurait aussi un effet non génomique, expliquant leurs effets rapides : actions membranaires, actions post-transcriptionnelles sur les ARNm, sur les protéines.

Effets utiles en clinique

Les 3 principaux effets recherchés des glucocorticoïdes en thérapeutique sont les suivants :

  • Effet anti-inflammatoire : les glucocorticoïdes limitent la symptomatologie inflammatoire d’un certains nombre d’organes, appareils, tissus, sièges d’inflammation (os, articulations, rein, peau, poumons, ……). Cette action est symptomatique.
  • Effet anti-allergique : les glucocorticoïdes peuvent être indiqués dans un certain nombre de réactions d’hypersensibilité (voir fiche Allergie, Médicaments du choc : les points essentiels).
  • Effet immunosuppresseur : les glucocorticoïdes sont utilisés pour leurs propriétés immunosuppressives dans le traitement des maladies auto-immunes et pour permettre la tolérance des organes, tissus et cellules transplantés.

Les glucocorticoïdes peuvent faire partie du protocole de traitement de certaines formes de leucémies et lymphomes en raison de leur action sur le tissu lymphoïde. Ils font aussi classiquement partie d’un certain nombre de protocoles thérapeutiques de cancers d’organe.

Compte tenu de leurs effets très variés, les glucocorticoïdes peuvent être utilisés également dans un nombre varié d’autres situations : hypercalcémie maligne, œdème cérébral, certaines infections, paralysie faciale a frigore, etc…

Enfin, l'ensemble des effets des glucocorticoïdes (hydrocortisone) est recherché en cas de thérapie substitutive (insuffisance surrénale, hyperplasie congénitale des surrénales).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Effets pharmacologiques

Mécanisme d’action

Conséquences biologiques

Effets anti-inflammatoires

Inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8, TNFalpha
Inhibition de l’expression de molécules d’adhésion (ICAM)

Inhibition de la phospholipase A2 et de la cyclooxygénase de type 2


Inhibition de la NO synthase inductible

Diminution de l’afflux de macrophages et de granulocytes sur le site inflammatoire

Diminution de la migration transendothéliale des cellules phagocytaires

Inhibition de la synthèse d’eicosanoïdes pro-inflammatoires (Prostaglandines, thromboxane, leucotriènes)
Diminution de la production d’espèces radicalaires

Effets immunosuppresseurs

Diminution de l’expression des molécules du CMH II
Inhibition de la production d’IL-2

Diminution de l’antigénicité des protéines
Diminution de la prolifération lymphocytaire

Effets pro-apoptotiques

Induction de gènes de mort cellulaire ou répression de facteurs ou de gènes indispensables à la vie cellulaire

Mort cellulaire

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Résorption
Le cortisol et les anti-inflammatoires stéroïdiens sont bien résorbés par voie digestive. Leur vitesse de résorption varie selon la structure chimique. Sous forme d’esters hydrosolubles, ils peuvent être administrés par voie parentérale.
En application locale (muqueuse, cutanée, articulaire), ils diffusent facilement dans le reste de l’organisme, ce qui peut entraîner des effets secondaires d’origine systémique.

Transport
Le cortisol est transporté dans le sang, dans les conditions basales, à 75/90 % par la transcortine (Corticoid Binding Globuline, CBG) à laquelle il se lie de façon forte et spécifique, et par l'albumine avec une liaison peu spécifique et de faible affinité. Les autres médicaments corticoïdes, de même que d'autres dérivés hormonaux de structure stéroïde, entrent en compétition sur ces sites de liaison. Seule la dexaméthasone circule sous forme libre.

Biotransformation
Le cortisol est presque complètement biotransformé, essentiellement dans le foie, avec disparition de la double liaison 4-5 du cycle A, et de nombreuses autres réactions de fonctionnalisation qui rendent le produit inactif; une glycuro ou sulfoconjugaison intervient ensuite en position 3. Sur les dérivés synthétiques, un halogène en 9, une double liaison en 1-2 sur le cycle A, un groupement méthyle en 2 ou en 16 retarde la transformation et prolonge la demi-vie de 50 % environ.

figure 3: structure chimique du cortisol

M26 2 fig3

 

La durée des effets biologiques dépasse toujours celle de la demi-vie plasmatique (Tableau 3).

Tableau 3.

Glucocorticoïdes  Demi-vie plasmatique (h)  Demi-vie biologique (h)
 cortisol  90  10
 prednisone  200  18-36
 déxaméthasone  300  35-54
trimacinolone - 1 à 6 semaine
cortivazol - 1 à 6 semaines

Elimination
Les corticoïdes sont éliminés sous forme de dérivés inactifs dans les urines. 

Situations à risque ou déconseillées

Il n'existe pas de contre-indications absolues à l'utilisation des glucorticoïdes dans une indication vitale.

Toutefois, on note une contre-indication à l'utilisation des glucocorticoïdes en présence d'une infection active (herpès virus, virus varicelle-zona,..) et une vaccination récente à un vaccin vivant, et une pathologie psychiatrique sévère non contrôlée par un traitement adéquat. Cependant, si une inffection survient chez un malade soumis à une corticothérapie, celle–ci devra être poursuivie voire augmentée en association avec un traitement spécifique.

En raison du risque d'hypokaliémie, une précaution d'emploi est nécessaire lors de l'utilisation de médicaments torsadogènes (érythromycine, amiodarone, sotalol, quinidines...), de médiaments majorant un risque d'hypokaliémie (diurétique hypokaliémant, laxatifs...).

L'association d'anticoagulants ou d'antiagrégants plaquettaires avec un glucocorticoïde peut majorer le risque hémorragique.

En cas d'ulcère gastro-duodénal, il est recommandé d'associer un inhibiteur de la pompe à protons avec le glucocorticoïde.

La concentration de glucocorticoïdes peut être abaissée en cas d'assocation avec des médicaments inducteurs enzymatiques (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).

Les glucorticoïdes peuvent être utilisés pendant la grossesse et l'allitement si la pathologie maternelle l'exige.

Les glucocorticoides sont substances dopantes (amélioration des capacités mentales et physiques des sportifs).

Les glucorticoïdes peuvent diminuer l'efficacité d'un dispositif contraceptif intra-utérin ; il n'y a en revanche aucune contre-indication avec les pilules oestro-progestatives.

Précautions d’emploi

En cas d'introduction d'un traitement glucocorticoïde pour une durée prolongée, il est recommandé d’effectuer un bilan infectieux, le traitement corticoïde étant susceptible de réveiller un foyer latent (tuberculose par exemple).

Pour un traitement à long terme, il est impératif de rechercher les doses efficaces les plus faibles. Le traitement sera également accompagné de mesure préventive visant à limiter certains effets indésirables : régime pauvre en sel, en sucre rapide et riche en protéïnes, activité physique, apport de calcium-vitamine D voire de biphosphonates dans certains cas, traitement anti-ulcéreux.

Le médicament glucocorticoïde est administré en une prise quotidienne le matin au réveil, au moment du pic nycthéméral de sécrétion afin de permettre le maintien d’une stimulation hypothalamo-hypophysaire.

L’arrêt d’un traitement maintenu plus de 2 semaines doit être progressif pour permettre une relance étalée de la sécrétion physiologique de la cortico-surrénale mise au repos et pour éviter la survenue d’une insuffisance surrénale aiguë par sidération la zone médullo-surrénale assurant la sécrétion de cortisol. 

L'administration de forte dose méthyl-prednisolone IV se fera toujours en milieu hospitalier en vue de surveiller les effets du traitement (poussé hypertensive en particulier).

En cas d’infection, sur terrain immunodéprimé, le traitement ne doit pas être interrompu, voire renforcé, l’épisode représentant une agression devant laquelle l’organisme ne dispose pas du fonctionnement cortico-surrénal.

Lorsque le traitement corticoïde est utilisé dans un but substitutif (insuffisance surrrénale aigue, hyperplasie congénitale des surrénales), le choix strict de l’hormone naturelle, l’hydrocortisone est obligatoire.  

Effets indésirables

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sont liés à leurs propriétés. Les effets indésirables augmentent de façon dose dépendante et temps dépendant (au-delà d’une semaine de traitement). L'âge, la nature du glucocorticoïde, la voie et le mode d'administration influence la survenue des effets indésirables.

  • diminution de la réponse aux infections, augmentation du risque infectieux
  • retard de cicatrisation, autres atteintes cutanées (atrophie épi/hypo ou dermique, vergetures, trouble de la pilosité, de la pigmentation, acné, folliculites, télangiectasie, érythrose…)
  • hyperglycémie, révélation d’un diabète latent
  • fonte musculaire, amyotrophie, rupture tendineuse
  • obésité facio-tronculaire, syndrome de Cushing
  • hyperlipidémie
  • ostéoporose (traitement prolongé), retard de croissance chez l'enfant (habituellement réversible à l'arrêt du traitement)
  • inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire +++ (traitement prolongé)
  • aménorrhée, altération des fonctions sexuelles
  • rétention hydrosodée, hypertension artérielle, hypokalièmie
  • effets stimulants (euphorie, insomnie, augmentation de l’appétit)
  • cataracte sous-capsulaire, glaucome à angle ouvert (accumulation de mucopolysaccharides dans le trabéculum, dose+++)
  • hypertension intra-cranienne
  • ulcère gastro-duodénal (stimulation de la sécrétion chlorhydrique gastrique., inhibition de la production de prostaglandines)
  • exacerbation de l’humeur, agitation motrice, psychose maniaque sur terrain prédisposé
  • abaissement du seuil épileptogène et risque de survenue de crises épileptiques sur terrain fragile

 

Surveillance des effets

La surveillance reposera sur la recherche de survenue des effets indésirables, en particulier une surveillance de pression artérielle et de la glycémie, du poids/oedèmes. En cas de traitement chronique, un bilan régulier doit être conduit (poids, adiposité, état cardio-vasculaire, intégrité muqueuse digestive, densité osseuse, état psychologique, recherche de cataracte). Chez l’enfant, on surveillera en plus la courbe de la croissance.

  • MAJ: 31 mai 2017

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