Clozapine

Résumé de la fiche

La clozapine est le chef de file des antipsychotiques dits "atypiques" ou de seconde génération. C'est un médicament à large spectre, se liant à de multiples récepteurs, avec une affinité particulièrement forte pour les récepteurs D4. 

La prescription de la clozapine est limitée, par le risque grave d'agranulocytose auquel elle expose, au traitement des patients présentant une schizophrénie résistante ou aux patients intolérants aux autres antipsychotiques. 

Ses paramètres pharmacocinétiques sont caractérisés par une forte variabilité. La clozapine subit un effet de premier passage important, est métabolisée par le CYP1A2 et éliminée sous forme de métabolites, à la fois dans les urines et les fèces. 

La clozapine produit peu d'effets indésirables caractéristiques du blocage des récepteurs D2 situés dans les structures extrapyramidales ou hypothalamo-hypophysaire. L'effet indésirable potentiellement le plus grave qu'elle risque d'induire est une leucopénie qui peut évoluer en agranulocytose exposant à un risque infectieux majeur. Ce risque hématologique domine les contre-indications, précautions d'emploi et la surveillance des effets.

Item(s) ECN

61 : Trouble schizophrénique de l’adolescent et de l’adulte
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

Clozapine : AMM en 1991, désormais dans le domaine public.

Effets utiles en clinique

L'utilisation de la clozapine est limitée, par le risque d'agranulocytose auquel elle expose, au traitement de la schizophrénie résistante aux autres thérapeutiques. Son profil unique lui confère des propriétés telles qu’elle est parfois la seule molécule à permettre un réel bénéfice thérapeutique. Elle est active à la fois sur les symptômes négatifs, positifs et agressifs. La clozapine est notamment le seul neuroleptiques à avoir démontré une diminution du risque de suicide dans la schizophrénie.

Il est également possible de l'utiliser en relais pour des patients présentant un syndrome extrapyramidal sévère ou des dyskinésies tardives, provoqués par d'autres antipsychotiques. 

Chez le patient parkinsonien nécessitant la prescription d’un antipsychotique, c’est probablement la molécule de choix, du fait de son potentiel de blocage limité des récepteurs D2.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La clozapine est un antagoniste à large spectre, se liant à une multitude de récepteurs : dopaminergiques (D1, D2, D3, D4), sérotonergiques (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7), histaminergique (H1), muscarinique (M1), adrénergiques (α1, α2A, α2B, α2C). 
Parmi les récepteurs dopaminergiques, elle présente une affinité préférentielle pour les récepteurs de type D4. La densité maximum des récepteurs D4 s'observe dans le cortex frontal et l'amygdale, alors qu'ils sont peu présents dans le striatum ou l'hypothalamus. 
Ces localisations préférentielles peuvent expliquer la faible incidence d'effets indésirables extrapyramidaux ou d'hyperprolactinémie provoqués par la clozapine.

Son activité atropinique est marquée.

C'est le chez de file des antipsychotiques atypiques.

Affinité des récepteurs :

+++ : H1, α1, 5-HT2B

++ : 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT2C, α2C, M4, α2B, D4, 5-HT7, M3, α2A, M2

+ : 5-HT1A, 5-HT3, D2, D3, D1, 5-HT1B, 5-HT1E

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Le pic de concentration plasmatique apparaît 1 à 4 h après l'administration orale. Les concentrations plasmatiques sont très variables d'un sujet à l'autre. La clozapine est fortement liée aux protéines plasmatiques (94 %). 

Sa demi-vie d'élimination est d'environ 16 h (6 à 30 h). La clozapine subit un effet de premier passage important, sa biodisponibilité absolue n'étant que de 55 %. 

La clozapine est métabolisée par le CYP1A2. La norclozapine, son dérivé déméthylé, est pharmacologiquement actif. L'élimination se fait exclusivement sous forme de métabolites, dans les urines (50 %) et dans les fèces (40 %).

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses 

- Pharmacodynamique : il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects. L'effet sédatif est majoré par la consommation d'alcool et les autres dépresseurs du système nerveux central. L'association avec des médicaments possédant également des propriétés atropiniques peut aggraver les effets indésirables de ce type. L’association avec d’autres médicaments à potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse est contre-indiquée.
- Pharmacocinétique : les médicaments inducteurs enzymatiques (phénytoïne, rifampicine) en augmentant le métabolisme hépatique de la clozapine, diminuent ses concentrations plasmatiques. En revanche, la fluvoxamine augmente les concentrations plasmatiques de la clozapine, nécessitant un ajustement posologique. 

Réponse des populations physiologiques particulières
Les sujets âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques associés à la prescription de clozapine.

Variabilité génétique de la réponse
Les variations génétiques de la structure du récepteur D4 ne sont pas associées à une différence de réponse thérapeutique au traitement par la clozapine.

Situations à risque ou déconseillées

Comme pour tout médicament, la prescription de clozapine est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à cette substance. Compte tenu des graves effets indésirables hématopoïétiques qu'elle peut provoquer, son utilisation est contre-indiquée en cas d'antécédents de neutropénie ou d'agranulocytose. 

Elle est également contre-indiquée en cas de pathologie hépatique, rénale ou cardiovasculaire grave, d'épilepsie mal contrôlée, de facteurs prédisposant aux crises convulsives, de risque de glaucome par fermeture de l'angle ou de risque de rétention urinaire. 

En l'absence d'information, elle ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte ou allaitante.

Précautions d’emploi

L'utilisation de la clozapine est limitée aux patients ayant une numération-formule leucocytaire normale avant le début du traitement et chez lesquels cet examen pourra être renouvelé une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de prescription et une fois par mois par la suite. 

Tout symptôme de fièvre ou d'infection imposera un contrôle de l'hémogramme. En cas d'arrêt de traitement pour une neutropénie, la clozapine ne doit pas être réintroduite. La clozapine ne doit pas être co-prescrite avec d'autres médicaments potentiellement neutropéniants, et en particulier avec la carbamazépine.

Effets indésirables

La clozapine induit peu d'effets extrapyramidaux et est pratiquement dépourvue du risque de provoquer des dyskinésies tardives. Elle ne modifie pas significativement les taux de prolactine. 

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

En savoir plus

Agranulocytose 

Potentiellement très grave

1 % durant la première année, décroît ensuite

 

Hypotension, 
Hypotension orthostatique

Modérée à grave

5 %

Surtout en début de traitement

Tachycardie

Modérée

   

Sédation

   

Dose dépendant

Convulsions

Grave

5 %

Surtout pour des posologies > 300 mg/j

Prise de poids

Modérée

 +++

Souvent mal acceptée par les patients, source de non observance

Elévation des enzymes hépatiques

Faible

10 %

 

Hypersalivation

Faible

12 - 40 %

Peut être profuse, particulièrement pendant le sommeil

Myocardite

Potentiellement très grave

Très faible

Risque accru pendant les deux premiers mois

Syndrome malin des neuroleptiques

Très grave

Très faible

 

Surveillance des effets

La très grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques et donc des concentrations plasmatiques de clozapine fait discuter l'intérêt de son dosage plasmatique.
La surveillance de la NFS est obligatoire (voir précautions d'emploi).

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  • 30 mai 2018

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