Clozapine

Rappel physiopathologique

L'hypothèse physiopathologique majoritaire de la schizophrénie implique une dysfonction des voies dopaminergiques du système nerveux central. :

- Hyperdopaminergie dans la voie méso-limbique, à l'origine des symptômes positifs (délire, hallucinations, etc.)

- Hypodopamineregie dans la la voie méso-corticale, à l'origine des symptômes négatifs (déficit cognitif, apathie, repli social, etc.)

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

La clozapine partage avec les autres antipsychotiques son antagonisme pour les récepteurs D₂.

Effets utiles en clinique

L'utilisation de la clozapine est limitée, par le risque d'agranulocytose auquel elle expose, au traitement de la schizophrénie résistante aux autres thérapeutiques et à la prise en charge des sympotmes psychotiques survenant au décours des démences sous-corticales (maladie de parkinson, maladie à corps de Lewy).

Son profil unique lui confère des propriétés telles qu’elle est parfois la seule molécule à permettre un réel bénéfice thérapeutique, notamment en cas de résistance. Elle est active à la fois sur les symptômes négatifs, positifs et agressifs. La clozapine est associé à une réduction de la mortalité chez les sujets schizophrènes et est notamment le seul antipsychotique à avoir démontré une diminution du risque de suicide dans la schizophrénie.
Il est également possible de l'utiliser en relais pour des patients présentant un syndrome extrapyramidal sévère ou des dyskinésies tardives, provoqués par d'autres antipsychotiques.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La clozapine est un antagoniste à large spectre, se liant à une multitude de récepteurs : dopaminergiques (D_1-4), sérotonergiques (5-HT_1-7), histaminergique (H₁), muscarinique (M₁), adrénergiques (α1, α2A, α2B, α2C). Parmi les récepteurs dopaminergiques, elle présente une affinité préférentielle pour les récepteurs de type D₄. La densité maximum des récepteurs D₄ s'observe dans le cortex frontal et l'amygdale, alors qu'ils sont peu présents dans le striatum ou l'hypothalamus. Ces localisations préférentielles peuvent expliquer la faible incidence d'effets indésirables extrapyramidaux ou d'hyperprolactinémie provoqués par la clozapine. Son activité atropinique est marquée mais paradoxalement provoque fréquemment une hypersialorrhée (action également sur les récepteurs M_4, relâchement des muscles oropharyngés à l'origine d'une stase salivaire).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Le pic de concentration plasmatique apparaît 1 à 4 h après l'administration orale. Les concentrations plasmatiques sont très variables d'un sujet à l'autre. La clozapine est fortement liée aux protéines plasmatiques (94 %).  Sa demi-vie d'élimination est d'environ 16 h (6 à 30 h). La clozapine subit un effet de premier passage important, sa biodisponibilité absolue n'étant que de 55 %.  La clozapine est métabolisée majoritairement par le CYP1A2 mais aussi par le 2C19 et le 3A4. L'arrêt d'un inducteur enzymatique (lors d'un sevrage tabagique ou une substitution nicotinique) expose à un risque d'augmentation brutale des concentrations plasmatiques de clozapine (> 600ng/ml) avec risque de surdosage. La norclozapine, son dérivé déméthylé, est pharmacologiquement actif, toutefois son intérêt clinique est limité et l'effet antipsychotique est dominé par celui de la molécule mère. L'élimination se fait exclusivement sous forme de métabolites, dans les urines (50 %) et dans les fèces (40 %).

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses 

- Pharmacodynamique : il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects. L'effet sédatif est majoré par la consommation d'alcool et les autres dépresseurs du système nerveux central. L'association avec une benzodiazépine augmente le risque de collapsus circulatoire. L'association avec des médicaments possédant également des propriétés atropiniques peut aggraver les effets indésirables de ce type. L’association avec d’autres médicaments à potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse est contre-indiquée.

- Pharmacocinétique : Il n'y a pas de corrélation entre la dose administrée et la réponse clinique. En revanche, il existe une association entre une clozapinémie > 350ng/ml et la réponse clinique. La résistance à la clozapine ne peut être considérée qu'en cas de clozapinémie > 350 ng/ml. les médicaments inducteurs enzymatiques (phénytoïne, rifampicine) en augmentant le métabolisme hépatique de la clozapine, diminuent ses concentrations plasmatiques et donc à risque d'inefficacité. C'est également le cas des goudrons de tabac qui sont des inducteurs puissants du CYP 1A2. En revanche, la fluvoxamine augmente les concentrations plasmatiques de la clozapine, stratégie parfois utilisée lors des difficultés à obtenir une clozapinémie satisfaisante. 

Réponse des populations physiologiques particulières

Les sujets âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques associés à la prescription de clozapine.

Variabilité génétique de la réponse

Le polymorphisme du CYP 1A2*F et du 2C19 peut être à l'origine de différences pharmacocinétiques impactant les concentrations de clozapine avec risque d'inefficacité (métabolisme ultra-rapide) ou d'effets indésirables (métabolisme lent). Les variations génétiques de la structure des récepteurs dopaminergiques ne sont pas associées à une différence de réponse thérapeutique au traitement par la clozapine.

Situations à risque ou déconseillées

Comme pour tout médicament, la prescription de clozapine est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à cette substance. Compte tenu des graves effets indésirables hématopoïétiques qu'elle peut provoquer, son utilisation est contre-indiquée en cas d'antécédents de neutropénie ou d'agranulocytose.  Elle est également contre-indiquée en cas de pathologie hépatique, rénale ou cardiovasculaire grave, d'épilepsie mal contrôlée, de facteurs prédisposant aux crises convulsives, de risque de glaucome par fermeture de l'angle ou de risque de rétention urinaire.  En l'absence d'information, elle ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte ou allaitante.

Précautions d’emploi

L'utilisation de la clozapine est conditionnée à la nécéssité d'une numération-formule leucocytaire normale avant le début du traitement (GB > 3500/mm3 et PNN > 2000/mm3). Le suivi des NFS est hebdomadaire pendant les 18 premières semaines de prescription puis mensuelle jusqu'à l'arrêt du traitement (dernière NFS à réaliser un mois après la dernière prise).

Tout symptôme de fièvre ou d'infection imposera un contrôle de l'hémogramme. En cas d'arrêt de traitement pour une neutropénie, la clozapine ne doit pas être réintroduite. La clozapine ne doit pas être co-prescrite avec d'autres médicaments potentiellement neutropéniants, et en particulier avec la carbamazépine.

Le risque de myocardite doit faire explorer cette hypothèse devant une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes de décompensation cardiaque ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Si l'ECG pré-thérapeutique est systématique comme pour tout antipsychotique, il n'y a à ce jour en France, pas de surveillance paraclinique spécifique du risque de myocardite.

Effets indésirables

La clozapine induit peu d'effets extrapyramidaux et est pratiquement dépourvue de risque de dyskinésies tardives. Elle ne modifie pas significativement les taux de prolactine. 

Les risques plus spécifiques de la clozapine sont l'agranulocytose et la myocardite en début de traitement ; et le risque de crise convulsive en cas de surdosage.

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence En savoir plus Agranulocytose  Potentiellement très grave 1 % durant la première année, décroît ensuite   Hypotension,  Hypotension orthostatique Modérée à grave 5 % Surtout en début de traitement Tachycardie Modérée     Sédation     Dose dépendant Convulsions Grave 5 % Surtout pour des posologies > 300 mg/j Prise de poids Modérée  +++ Souvent mal acceptée par les patients, source de non observance Elévation des enzymes hépatiques Faible 10 %   Hypersalivation Faible 12 - 40 % Peut être profuse, particulièrement pendant le sommeil Myocardite Potentiellement très grave Très faible Risque accru pendant les deux premiers mois Syndrome malin des neuroleptiques Très grave Très faible  

Surveillance des effets

La très grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques et donc des concentrations plasmatiques de clozapine font que le suivi thérapeutique pharmacologique est fortement recommandé. Celui-ci doit être réalisé à l'état d'équilibre (après 5 demi-vies) et en résiduel (prélèvement réalisé juste avant administration en cas de prise unique sur la journée / juste avant administration la prise avec la plus forte posologie en cas de prises multiples sur la journée). La surveillance de la NFS est obligatoire (voir précautions d'emploi).

La surveillance usuelle clinico-biologique du syndrome métabolique des antipsychotiques s'applique également.