Bêta-lactamines (pénicillines - céphalosporines)

Résumé de la fiche

Les bêta-lactimes sont une vaste famille d'antibiotiques bactéricides, temps-dépendants, à spectre antibactérien plus ou moins large et recommandés dans de nombreuses indications. Ces molécule présentent une faible biodisponibilité par voie orale pour la plupart et sont donc très souvent administrés par voie IV. Les effets antibactériens sont synergique avec les aminosides. Cette classe est susceptible par ailleurs d'entrainer des effets neuropsychiques concentration-dépendants.

Du fait de leur utilisation importante, les bêta-lactamines sont à utiliser raisonnablement afin de prévenir l'emergence de souches résistantes (bêta-lactamases à large spectre et carbapénémase). L'OMS a publié début 2017 une liste des agents prioritaires pour la recherche et le développement de nouvelles molécules avec pour priorité n°1 les Acinétobacter baumannii, les Pseudomonas aeruginosa et les entérobactéries productrices carbapénémases ainsi que les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu.

Item(s) ECN

173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l'adulte et l'enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

La pénicilline G, première bêta-lactamine extraite accidentellement à partir du Penicillium notatum a été découverte et développée par Flemming, Chain et Florey dans les années 40. Cette découverte a été récompensée par le prix Nobel de médecine en 1945.

A partir du noyau bêta-lactame de base, 4 familles ont été développées.

 Figure 5 Q

Figure 1: Structure de base des bêta-lactamines

 

Tableau 1: Bêta-lactamines actuellement disponibles sur le marché classées par noyaux et sous-famille

Noyau Sous-famille Molécules

Pénames

Pénicillines G et V


Pénicillines A

 

 

Pénicillines M


Carboxypénicillines

Uréidopénicillines

Inhibiteurs de bêta-lactamases

pénicilline G 
pénicilline V (po) 

ampicilline (po),
amoxicilline (po) 
pivmecillinam (po)

 

oxacilline (po), cloxacilline(po) 

ticarcilline, temocilline

mezlocilline,

acide clavulanique ( + amoxicilline (po)

+ ticarcilline)
sulbactam
(seul ou + ampicilline)
tazobactam
(+ pipéracilline)
avibactam (+ ceftazidime)

Pénémes

Carbapénèmes

imipénem
(associé à la cilastatine, inhibiteur de la déhydropeptidase rénale)

méropénem

ertapénem

Monolactames

Monobactame

aztréonam

Céphèmes

C1G (1ère génération)




C2G (2ème génération)


C3G (3ème génération)

 

 


C4G (4ème génération)

 

C5G (5ème génération)

céfalotine, céfalexine (po), céfapirine, céfazoline, céfadroxil (po), céfaclor(po), céfatrizine (po), céfradine (po) 

céfamandole, céfuroxime (po), 
céfoxitine
céfotétan

céfotaxime,ceftizoxime, céfopérazone, ceftriaxone, ceftazidime, cefsulodine
céfixime (po), cefpodoxime proxétyl(po), céfotiam hexétil (po)

 

 

céfépime, cefpirome

 

ceftaroline, ceftobiprole, ceftolozane

(po) : molécule absorbée par voie orale et administrable par cette voie

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les bêta lactamines, en se fixant aux protéines de liaison des pénicillines (PLP) inhibent la synthèse du peptidoglycane, composant essentiel de la paroi bactérienne. Les transpeptidases et carboxypeptidases  bactériennes intervenant dans la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane, vont reconnaître le cycle bêta-lactame qui va entrer en compétition avec leur substrat naturel, le dipeptide d'alanine. Les PLP sont insérées à la face externe de la membrane cytoplasmique.

Figure 4 Q

Figure 2: structure de la paroi bactérienne

Chez les bactéries à Gram -, la résistance naturelle aux bêta-lactamines est d'abord liée à la capacité de diffusion de ces molécules au niveau des porines de la membrane externe.  Pour chaque espèce bactérienne, l’affinité des bêta-lactamines pour les différentes PLP conditionne leur activité. Des modifications des PLP, surtout chez les cocci à Gram positif, sont à l’origine de résistance acquise aux bêta-lactamines (diminution de la sensibilité des pneumocoques et résistance à la méticilline des staphylocoques).

Trois autres mécanismes sont impliqués dans la résistance aux bêta-lactamines : la production de bêta-lactamases (plasmidiques ou chromosomiques) qui inactivent les bêta-lactamines, une diminution de la perméabilité de la membrane externe aux antibiotiques hydrophiles par modification des porines chez les bacilles à Gram négatif, ainsi que des phénomènes d’efflux. Les inhibiteurs de bêta-lactamases (acide clavulanique, sulbactam, tazobactam, avibactam) ont une bonne activité contre les pénicillinases, mais sont par contre peu efficaces vis à vis de certaines carbapénémases, voir inefficaces contre les céphalosporinases chromosomiques.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les bêta-lactamines sont caractérisées par un effet bactéricide. L’activité est temps-dépendante et inoculum-dépendante, sans effet post-antibiotique. Les différences d’activité d’une molécule à l’autre prennent en compte les variations d’affinité pour les PLP, de résistance aux bêta-lactamases, de passage par les porines, et de possibilité d’efflux:

Pénicilline G et V

  • Spectre
    cocci Gram+

Pénicilline M

  • Spectre
    Idem pénicilline G + SASM même producteur de pénicillinase

Pénicilline A

  • Spectre
    Idem pénicilline G + certains Gram-

Carboxy et uréïdopénicillines

  • Spectre
    Idem pénicilline A + certains BGN (Pseudomonas aeruginosa)

C1G

  • Spectre
    cocci Gram+
    BGN non producteurs de bêta-lactamases
    certains anaérobies

  • Indications
    antibioprophylaxie chirurgical
    exacerbation aigüe de bronchite chronique
    Angines à Streptocoque A
    SASM

C2G

  • Spectre
    cocci Gram+
    BGN non producteurs de bêta-lactamases. Activité plus étendue/C1G
    certains anaérobies

  • Indications
    antibioprophylaxie chirurgical
    exacerbation aigüe de bronchite chronique
    Angines à Streptocoque A
    OMA
    sinusite aiguë de l'adulte

C3G orales

  • Indications
    Cefixime; pyélonéphrite, cystite aiguë à risque de complication, en relais après antibiogramme
    Cefpodoxime proxetil: ORL

C3G injectable

  • Spectre
    BGN mais spécificité
    C3G dédiées pour BGN non fermentant
    Streptococcus pneumoniae

    C3G sans activité sur Pseudomonas aeruginosa: cefotaxime, ceftriaxone
    C3G avec activité sur Pseudomonas aeruginosa: ceftazidime
    C3G à très large spectre/C4G: cefepime

C5G

  • Ceftaroline: activité sur SARM et S. pneumoniae
  • Ceftobiprole: activité sur SARM
  • Ceftolozane: activité sur Pseudomonas aeruginosa

Carbapénèmes

  • Spectre très large, y compris BGN producteur de bêta-lactamases à large spectre

 

 L’association bêta-lactamines et aminosides est le plus souvent synergique vis à vis des bacilles à Gram – et des cocci à Gram +.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Biodisponibilité orale

L’absorption digestive des bêta lactamines étant généralement faible, un grand nombre de molécules sont administrables uniquement par voie parentérale. Les molécules administrables par voie orale sont indiquées sur le tableau 1 ci-dessus, et certaines céphalosporines sont administrées uniquement par cette voie (céfalexine, céfradine, céfaclor, céfadroxil, céfatrizine pour les C1G, céfuroxime axétil pour les C2G et céfixime, cefpodoxime proxétil, céfotiam hexétil pour les C3G).

Diffusion

Les bêta lactamines ont une bonne diffusion tissulaire, à l’exception de l’œil, de la prostate et du LCR. La diffusion dans le LCR est satisfaisante avec les C3G injectables à forte posologie et est améliorée en cas d'inflammation méningée.

Elimination

La courte demi-vie d’élimination des bêta lactamines (exceptée la ceftriaxone) impose 2 à 6 administrations par jour selon les molécules, la voie d’administration et les indications thérapeutiques. La voie rénale est la principale voie d’élimination de la plupart des bêta lactamines, généralement sous forme peu ou pas métabolisée, la plupart des posologies sont à adapter à la fonction rénale.

Source de la variabilité de la réponse

Variabilité d'origine pharmacodynamique

Elles sont essentiellement dues à l’augmentation constante du % de souches résistantes. On distingue plusieurs mécanismes en fonction du type de germe.

Gram +

  • Pénicillinase produite par les staphylocoques (les pénicillines M ont été développées pour résister à ces pénicillinases)
  • PLP2a du Staphylococcus aureus: SARM
  • PLP mosaïque du Streptococcus pneumoniae: PSDP

Gram -

  • Imperméabilité par mutation de la porine D2 (Pseudomonas aeruginosa et carbapénémes)
  • Efflux
  • Hydrolyse enzymatique: pénicillinase, céphalosporinase, bêta-lactamase à spectre étendu, carbapénémases

 

Variabilité d'origine pharmacocinétique

 L’élimination rénale pour la plupart des bêta lactamines nécessite une adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale, chez le prématuré et chez le sujet âgé.

Situations à risque ou déconseillées

Allergies aux bêta lactamines :
Chaque bêta lactamine est contre-indiquée en cas d’allergie antérieure à la même molécule. 
Contre-indication commune aux pénicillines : allergie aux pénicillines. La ticarcilline et la pipéracilline sont aussi contre-indiquées en cas d’allergie aux céphalosporines.
Contre-indication commune aux céphalosporines : allergie aux céphalosporines. De plus, la plupart des C2G et C3G sont aussi contre-indiquées en cas d’allergie aux pénicillines.
Lorsque le microorganisme en cause est résistant aux autres familles d’antibiotiques, l’utilisation de l’imipénem peut être envisagée même en cas d’allergie connue aux bêta lactamines.

Tableau 2: Contre-indications spécifiques

 

Contre-indications

Pénicillines A 

Mononucléose infectieuse, 
Infection à CMV, leucémie lymphoïde chronique,
traitement par l’allopurinol
(dans tous ces cas il y a augmentation de la fréquence de réactions cutanées (éruptions morbilliformes) retrouvées avec les Pénicillines A)

Pénicillines M

Voie intrarachidienne et lupus induit

C1G (céfalotine, céfapirine et céfazoline)

Insuffisance rénale sévère,
Voie intrarachidienne

C3G (cefpodoxime)

Nouveau-né car risque d’ictère nucléaire par compétition pour la fixation sur les protéines sériques

Précautions d’emploi

Antécédents d'allergie :
Il est particulièrement important de connaître les antécédents d’allergie à une bêta-lactamine et de tenir compte des risques de réaction allergique croisée entre les pénicillines et les céphalosporines (3%).

Insuffisance rénale :
En cas d’insuffisance rénale, une adaptation de posologie est nécessaire pour les bêta lactamines.

Grossesse et allaitement :
Seules les bêta lactamines les plus récentes sont contre-indiquées ou à utiliser avec précaution en cas de grossesse, du fait du manque d’information. En raison du risque allergique chez le nouveau-né et puisque les bêta lactamines passent dans le lait, ces molécules sont à utiliser avec précaution, et pour certaines contre-indiquées, lors de l’allaitement.

Interactions médicamenteuses :
L’allopurinol augmente le risque de réactions cutanées observées avec les pénicillines (voir le tableau des contre-indications).
L'élimination du méthotrexate est ralenti par la prise concomittante de bêta-lactamines (compétition sur les transporteurs tubulaires rénaux OAT1 et OAT2)

Effets indésirables

Troubles neuro-psychiques: céphalées, confusion, convulsion. Ces troubles sont dépendants des concentrations tissulaires et plasmatiques en antibiotique (prudence chez l'insuffisant rénal)

Hypersensibilité se traduisant par des rashs, de l’urticaire, de la fièvre, et dans des cas plus rares, par un bronchospasme, une vascularite, voire des réactions anaphylactiques pouvant être mortelles. Des cas très rares de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés avec les pénicillines. Les réactions allergiques constituent un effet de classe. Il existe aussi des réactions allergiques croisées entre les sous-familles de bêta lactamines. Un érythème maculopapulaire est retrouvé de façon plus fréquente avec les Pénicillines A (voir le tableau des contre-indications). 

Troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées). Ces effets digestifs sont plus marqués avec les bêta lactamines à large spectre et un dysmicrobisme intestinal peut conduire à l’apparition de surinfections à Candida (en particulier avec l’association amoxicilline – acide clavulanique), et de colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile avec l’imipénem.

Atteintes hépatiques

Troubles de la coagulation et un effet antabuse sont retrouvés avec les molécules comportant le radical méthyl-thio-tétrazole (céfamandole, céfotétan, céfopérazone).

 

Surveillance des effets

Surveillance clinique et biologique en fonction du contexte.

Une réévaluation du traitement avec desescalade vers une molécule à spectre plus étroit est à envisager en fonction de l'antibiogramme.

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  • 31 mai 2017

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