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pharmaco-medicale

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Bêta-2 mimétiques à courte et longue durée d'action

Résumé de la fiche

Le traitement des épisodes de dyspnée transitoire et des exacerbations d’asthme (crises) repose principalement sur l’administration par voie inhalée d'un bronchodilatateur bêta-2 mimétique de courte durée d’action (SABA pour short acting beta agonist). Les inhalations par nébulisation sont réservées aux asthmes aigus graves.

Les bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques d’action prolongée (LABA pour long acting beta agonists) sont utilisés en association avec les corticoïdes inhalés sous forme d'associations fixes (les deux principes actifs sont contenus dans le même dispositif d'inhalation) dans les asthmes non contrôlés par une corticothérapie inhalée associée à l'utilisation à la demande d'un SABA.

Les LABA peuvent être utilisés seuls dans la bronchopneumopathie chroniques obstructive (BPCO) comme traitement de première intention au même titre que l'autre classe de bronchodilatateurs, les anticholinergiques de longue durée d'action (LAMA pour long acting muscarinic antagonsit).

Le mécanisme d’action des bêta-2 mimétiques s'explique par leur activité agoniste spécifique des récepteurs bêta-2 adrénergiques du muscle lisse bronchique. La formation du complexe agoniste-récepteur induit une cascade d’activation de protéines cytoplasmiques aboutissant à une relaxation du muscle lisse bronchique en quelques minutes. L’activation des récepteurs bêta-2 adrénergiques persiste pendant 4 à 6 heures pour les SABA et pendant 12 à 24 heures pour les LABA. Pour les bêta-2-mimétiques inhalés, il n’existe pas de corrélation entre la concentration plasmatique et la durée d’action ou l'efficacité clinique.

Le rapport bénéfice/risque des bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques inhalés est élevé car cette voie d'administration permet d'obtenir des concentrations bronchiques efficaces avec un passage systémique minime et donc des concentrations plasmatiques faibles. Il n’existe pas de contre-indication absolue à l’administration de ces médicaments par voie inhalée, hormis de très rares cas d’allergie à l’un des constituants. L’utilisation de bêta-2 mimétiques d’action prolongée doit être faite avec prudence chez les sujets souffrant d’hyperthyroïdie ou de pathologie cardiovasculaire sévère.

En pratique courante, les effets indésirables rapportés sont peu fréquents et le plus souvent transitoires : tremblements des extrémités, crampes musculaires, céphalée, tachycardie, trouble du ryhtme cardiaque. Toutefois, le risque d’effet indésirable cardiaque augmente en cas d’administration à forte dose par voie nébulisée ou par voie générale, notamment chez les sujets âgés ou en cas d’antécédent cardiovasculaire.

La surveillance du contrôle de la maladie et de l'efficacité du traitement est essentiellement clinique, Elle est basés sur l'évaluation des symptômes, le nombre de prises à la demande de SABA et les épreuves fonctionnelles respiratoires. L’augmentation du recours à un SABA doit faire évoquer un contrôle insuffisant de l’asthme et faire réévaluer ou mettre en place un traitement de fond, notamment anti-inflammatoire par corticothérapie inhalée.

Item(s) ECN

188 R2C : Hypersensibilité et Allergies respiratoires chez l’enfant et chez l’adulte. Asthme
209 R2C : Bronchopneumopathie chronique obstructive chez l’adulte et l’enfant
359 R2C : Détresse respiratoire aiguë nourrisson , enfant et adulte
203 R2C : Dyspnée aiguë et chronique
208 R2C : Insuffisance respiratoire chronique

Rappel physiopathologique

La contraction des fibres musculaires lisses bronchiques est principalement induite par l'acétylcholine libérée par les terminaisons nerveuses cholinergiques et par les médiateurs de l'inflammation tels que les leucotriènes, le thromboxane A2 ou l'histamine. Cette contraction est responsable de dyspnée, notamment dans les pathologies obstructives bronchiques comme l'asthme et la BPCO. L' exposition à des allergènes inhalés (pneumallergènes) peut déclencher une libération des médiateurs de l'inflammation de type 2 (médiée par les IgE spécifiques) chez les patients allergiques et provoquer un épisode aigu de dyspnée (crise d'asthme transitoire voire exacerbation sévère) notamment par la contraction des muscles lisses bronchiques. Des infections respiratoires virales ou bactériennes peuvent aussi déclencher une contraction des muscles lisses bronchiques associée à la réaction inflammatoire innée anti-microbienne. Ces infections respiratoires, notamment virales, sont fréquemment le facteur déclenchant d'exacerbation d'asthme ou de BPCO.

Les bronchodilatateurs béta-2-mimétiques ou anticholinergiques vont avoir une action essentiellement relaxante du muscle lisse. Dans l'asthme, l'inflammation bronchique est omniprésente et justifie l'utilisation précoce des corticoïdes inhalés, voire d'antileucotriènes, et pour les formes les plus sévères des anticorps monoclonaux spécifiques des cytokines de type 2 : interleukine 4, interleukine 5, interleukine 13 et plus récemment le TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) d'origine épithéliale.

Dans la BPCO, l'inflammation bronchique chronique liée au tabagisme se traduit par une destruction lente et progressive des parois alvéolaires (emphysème) et une fibrose cicatricielle irréversible des parois bronchiques. Dans ce contexte, les corticoïdes inhalés sont loin d'avoir l'efficacité qu'ils ont dans l'asthme. Ils sont essentiellement indiqués pour prévenir la survenue des exacerbations particulièrement chez les patients qui en font deux ou plus chaque année.

Médicaments existants

Tableau 1 : Principaux bronchodilatateurs bêta-2-mimétiques

Molécule Délai d'action Durée d'action Forme Indication

salbutamol
terbutaline

fénotérol

 3 min
3 min

3 min

4-6h
4-6h

4-6h

orale/injectable/spray/poudre
orale/spray/poudre

spray/poudre

asthme/BPCO
asthme/BPCO

asthme/BPCO

formotérol
salmétérol
indacatérol
olodatérol
vilanterol

bambutérol

3 min
10-15 min
3-5 min
3-5 min
10-15 min

3-5 min

12h
12h
24h
24h
24h

24h

spray/poudre
spray/poudre
poudre
spray (brumisat)
poudre

orale

asthme/BPCO
asthme/BPCO
asthme/BPCO
BPCO
asthme/BPCO

asthme/BPCO

 

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques exercent un effet agoniste et sélectif sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques de la membrane des muscle lisses bronchiques mais aussi utérins et vasculaires voire cardiaques (spécialités par voie orale ou injectable ou en cas d'administation à très forte posologie par voie inhalée). La tachyphylaxie des récepteurs bêta-2 adrénergiques lors d'une exposition prolongée aux bêta-2 mimétiques n'est pas suffisante en regard du nombre des récepteurs exprimés par les muscles lisses pour être responsable d'une baisse relative de leur efficacité. Dans la majorité des cas, un traitement anti-inflammatoire insuffisant est l'explication de cette baisse d'efficacité et doit conduire à une réévaluation et adaptation du traitement de fond anti-inflammatoire.

Les récepteurs bêta-2 adrénergiques appartiennent à la famille des récepteurs à 7 hélices transmembranaires et sont exprimés en grand nombre par les muscles lisses bronchiques, des grosses bronches jusqu'aux bronchioles. La stimulation de ces récepteurs induit la synthèse d'AMPc, déclenchant ainsi une cascade de phosphorylation de protéines impliquées dans la régulation du tonus musculaire lisse (cf. figure1).

La liaison du complexe agoniste/récepteur bêta-2 à une protéine Gs permet l’activation de l’adénylate cyclase, induisant ainsi la production d’AMPc à partir d’ATP. L’AMPc induit l’activation d’enzymes, les protéines kinases dépendantes de l'AMPc (protéines kinases A (PKA)), et les protéines kinases dépendantes du GMPc  (protéines kinases G (PKG)).

L’activation des protéines kinases favorise trois types de réponses qui vont concourir à la relaxation des muscles lisses : une diminution des concentrations en calcium cytosolique, l'inhibition des interactions actine-myosine et, accessoirement, l'ouverture de canaux potassiques Ca2+-dépendants de conductance élevée (BKCa) conduisant à une hyperpolarisation et à une mise au repos de la cellule.

Outre les mécanismes évoqués ci-dessus, l'AMPc peut induire la stimulation de facteurs de transcription, protéines dont la liaison à l’ADN permet une augmentation ou une diminution de la transcription de certains gènes. Ces effets transcriptionnels n'interviennent pas dans la relaxation des muscles lisses bronchiques et donc dans l' effet bronchodilatateur.


Figure 1 : Stimulation des récepteurs B2

M8-1-A

Effets utiles en clinique

  •  Bêta-2 mimétiques d’action brève (SABA) :

Compte tenu de leurs effets pharmacologiques et leur faible nombre d'effets secondaires, les SABA constituent le traitement de première intention de la crise d'asthme. L’inhalation par aérosol-doseur est utilisée pour le traitement symptomatique de la crise d’asthme sans critère de gravité et pour la prévention de l’asthme d’effort. L'utilisation d'une chambre d'inhalation est indiquée chez l'enfant tout particulièrement en cas de crise d'asthme.

Les inhalations par nébuliseur sont réservées au traitement symptomatique des asthmes aigus graves dans le cadre d’une prise en charge globale hospitalière et de quelques formes sévères d'asthme à domicile. En cas d’échec des nébulisations, l’administration de salbutamol par voie intraveineuse est envisageable en fonction de la situation clinique en unité de soins intensifs sous surveillance électrcardiographique.

  •  Bêta-2 mimétiques d’action prolongée (LABA) :

Les recommandations internationales suggèrent d'utiliser les LABA selon des modalités différentes selon le degré de gravité de l'asthme. Ils sont par ailleurs réservés au traitement au long cours des asthmes nécessitant un recours pluriquotidien aux SABA et/ou des asthmes nocturnes malgré l'utilisation de corticoïdes inhalés.


La prescription de LABA dans l'asthme ne peut se concevoir sans la prescription simultanée de corticoïdes inhalés, afin de traiter la composante inflammatoire de la maladie. En effet, cette composante contribue à l'aggravation de la maladie et est susceptible de limiter l'efficacité bronchodilatatrice des Bêta-2 mimétiques.

Dans la BPCO, l’utilisation de LABA peut se faire sans coprescription de corticoïdes inhalés. L'effet bronchodilatateur est modeste comparativement à l'asthme mais permet de réduire la dyspnée, la distension thoracique et la fréquence des exacerbations. Ils peuvent être associés à des LAMA en cas d′effet insuffisant sur la dyspnée ou les exacerbations et/ou à des corticoïdes inhalés en cas d'effet insuffisant sur les exacerbations ou en cas d'asthme associé.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Après inhalation, l’effet induit par les Bêta-2 mimétiques assure une bronchodilatation rapide, en quelques minutes. L'activation des récepteurs Bêta-2 du muscle lisse bronchique persiste pendant 4 à 6 heures pour les SABA et pendant 12 à 24 heures pour les LABA.

Cette bronchodilatation se traduit par une augmentation des débits respiratoires, notamment du volume maximal expiré au cours de la première seconde d'une expiration forcée (VEMS), une réduction des volumes résiduels pulmonaires (capacité résiduelle fonctionnelle et volume résiduel) et une augmentation de la capacité inspiratoire.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

  • Bêta-2 mimétiques d’action brève (SABA) :

Après inhalation, Il n’existe pas de corrélation entre les taux sanguins et la courbe d’efficacité. Après résorption pulmonaire, l’élimination urinaire se fait en partie sous forme active et en partie sous forme de métabolites inactifs.

Le traitement de l’asthme aigu grave (état de mal asthmatique) par bêta-2 mimétique par voie intraveineuse permet d’obtenir un pic plasmatique immédiat et plus précoce que la voie orale. Au total, 25 à 30% de la dose administrée est métabolisé et le métabolite principal sulfoconjugué, est dépourvu d’effet sur les récepteurs bêta-2. Cette voie d'administration est réservée au traitement de l'asthme aigu grave  en unité de soins intensifs sous surveillance électrcardiographique.

  • Bêta-2 mimétiques d’action prolongée (LABA) :

La connaissance des données de pharmacocinétique des LABA ne présente qu'un intérêt réduit dans la mesure où il n'existe pas de corrélation entre demi-vie plasmatique et durée d'action. La longue durée d'action de ces LABA est liée à une fixation prolongée sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques et pour certaines molécules à une dissolution du médicament dans l'environnement lipidique du récepteur et à sa libération progressive, assurant ainsi une stimulation prolongée du récepteur.

Sur le plan du délai d'apparition de l'action, le salmétérol exerce un effet bronchodilatateur sensiblement plus tardif que les autres bêta-2 mimétiques. Ainsi, après administration en aérosol de 50 µg de salmétérol ou de 200 µg de salbutamol, les délais d'apparition de l'effet bronchodilatateur sont respectivement de 15 et 5 minutes.

L'indacaterol, le vilantérol et l'olodatérol ont une durée d'action de 24h permettant une utilisation une fois par jour. L'indacatérol et l'olodatérol peuvent être utilisés seuls uniquement dans la BPCO comme traitement bronchodilatateur quotidien.

Source de la variabilité de la réponse

L'altération de la fonction des récepteurs bêta-2 par l'inflammation peut être à l'origine de la diminution de l'effet bronchodilatateur en cas de crise grave. Ceci peut être prévenu par une corticothérapie précoce en cas d'exacerbation afin de réduire l'inflammation et de restaurer la fonction des récepteurs bêta-2
Certains polymorphismes des récepteurs bêta-2 semblent pouvoir altérer in vitro la réponse aux bêta-2 mimétiques sur des cellules isolées (cf. figure 2). Cependant, les plus fréquents de ces polymorphismes ne semblent pas impliqués dans une diminution de la réponse aux bêta-2 mimétiques. La source de variabilité de réponse la plus fréquente est en fait liée à la mauvaise utilisation des dispositifs d'inhalation.

Figure 2  : Polymorphismes des récepteurs bêta-2 adrénergiques

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Situations à risque ou déconseillées

Un antécédent d’allergie à l’un des composants du produit constitue la seule contre-indication à l’administration de bêta-2 mimétiques par voie inhalée.

Une cardiopathie sévère, une thyréotoxicose ou une hypertension artérielle sévère ou non contrôlée contre-indique l’utilisation de bêta-2 mimétiques par voie parentérale.

Précautions d’emploi

En l’absence d’études cliniques, les LABA seuls ou associés à un corticoïde n'ont pas d'AMM chez l’enfant de moins de 4 ans. Leur administration doit également s’effectuer avec prudence chez les malades atteints d’hyperthyroïdie ou d’affection cardiovasculaire, en particulier en cas d’insuffisance coronarienne, de cardiomyopathie obstructive, de troubles du rythme ou d’hypertension artérielle sévère non contrôlée.

 

Effets indésirables

Tableau 2 : Effets indésirables des bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques

Classe

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Fréquence

Bêta-2 mimétiques inhalés

tremblements des extrémités
crampes musculaires
palpitations et tachycardie sinusale
céphalée
bronchospasme paradoxal

Faible
Faible
Faible
Faible
grave

peu fréquent
peu fréquent
fréquent à peu fréquent
fréquent
Exceptionnel

Bêta-2 mimétiques d’action brève injectables

tachycardie sinusale, troubles du rythme
sueurs, céphalées, vertiges
tremblements, crampes
hypokaliémie
augmentation de la glycémie
érythème, allergie cutanée

potentiel grave
Faible
Faible
Potentiel grave
Faible
Faible

Fréquent
Fréquent
Fréquent

Fréquence indéterminée
Exceptionnel

 

 

 

Les principaux effets indésirables des bêta-2 mimétiques sont :

- Tremblements des extrémités : notamment au niveau des mains, surtout après administration orale, disparaissant généralement alors que le traitement est poursuivi.

- Effets cardiovasculaires : essentiellement des tachycardies, peu fréquentes après administration en aérosol aux doses habituelles. Les tachycardies ne sont pas liées à un manque de spécificité des bêta-2 mimétiques, mais il a été démontré l'existence de récepteurs bêta-2 au niveau de l'oreillette. Elles pourraient être aussi la conséquence d'un effet vasodilatateur des bêta-2 mimétiques, à l'origine d'une hypotension et d'une activation reflexe des barorécepteurs.

- Bronchoconstriction : de très rares cas de chute de VEMS ont été décrits, apparaissant immédiatement et de manière transitoires (< 5 min) après l'inhalation de bêta-2 mimétiques. Elles semblent dues aux gaz vecteurs des aérosols doseurs et ne s'observent pas lorsque le bêta-2 mimétique est administré sous forme de poudre sèche.

Surveillance des effets

Dans le contexte de crises d’asthme sans critère de gravité, la surveillance des effets indésirables des bêta-2 mimétiques inhalés est fondée sur les données de l’interrogatoire. Il faut surveiller régulièrement la bonne utilisation des systèmes d'inhalation (voir les démonstrations).
Les formes nébulisées imposent une surveillance plus rapprochée, en particulier chez les sujets âgés et/ou en cas d’antécédent d’affection cardiovasculaire :

- clinique : pouls, tension artérielle, auscultation cardiaque
- électrocardiographique
- biologique : kaliémie, glycémie

Concernant le cas particulier des bêta-2 mimétiques injectables, outre les mesures décrites ci-dessus, il convient de pratiquer un monitoring cardiovasculaire, le plus souvent dans le cadre d’une prise en charge en service de réanimation.

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  • Dernière modification: : Ph Devillier, M. Molimard
  • 24 Mai 2024