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Benzodiazépines

Résumé de la fiche

Agissant au niveau de récepteurs spécifiques couplés aux récepteurs GABA de type A (R-GABAA), les benzodiazépines sont les substances anxiolytiques les plus utilisées, en raison de leur efficacité symptomatique rapide et de leur faible toxicité.

Les benzodiazépines sont rapidement absorbées dans le tube digestif et métabolisées principalement au niveau hépatique. Certains composés donnent naissance à des métabolites actifs aux propriétés voisines.

Elles possèdent des propriétés pharmacologiques communes : anxiolytique, sédative, amnésiante, myorelaxante, anticonvulsivante, expliquant leur indications cliniques dans l'épilepsie, l’anxiété et l’insomnie mais également leurs effets indésirables dont le plus fréquent est la sédation. Cet effet est plus fréquent et intense chez les personnes âgées chez qui elle peut revêtir une symptomatologie variée et avoir des conséquences délétères (chutes…).

Le potentiel de pharmacodépendance de ces produits justifie le respect rigoureux de la durée globale du traitement ne devant pas excéder en général 12 semaines, comprenant la période de réduction de la posologie.

Ceci nécessite l’instauration d’un contrat thérapeutique avec le patient et une réévaluation systématique de la justification rationnelle de ce traitement avant toute reconduction de traitement.

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
75 : Addiction aux médicaments psychotropes (benzodiazépines et apparentés)
108 : Troubles du sommeil de l'enfant et de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Une cinquantaine de benzodiazépines sont commercialisées à travers le monde, dont dix-huit en France. On retrouve généralement: alprazolam, bromazépam, clobazam, clonazépam, clotiazépam, diazépam, lorazépam, midazolam, oxazépam, nordiazépam, nitrazépam...

Mécanismes d’action des différentes molécules

Elles agissent sur des sites de liaison spécifiques aux benzodiazépines (BZD) qui se situent au niveau du complexe macromoléculaire du récepteur GABAA.


Ce récepteur GABAA comprend un canal transmembranaire perméable aux ions chlores dont l’ouverture est contrôlée par le GABA et modulée par différentes substances dont les barbituriques et les benzodiazépines. En se fixant sur leur site, les benzodiazépines facilitent l’action du GABA responsable de l’inhibition pré et post-synaptique par une augmentation de la perméabilité de la membrane aux ions chlores (hyperpolarisation).

MA récepteur BDZ[Adaptée de CNSforum.com]


Ce complexe récepteur GABAA-Canal chlore est formé de cinq sous-unités (deux chaînes alpha, deux chaînes beta et une chaîne gamma) mais il existe plusieurs sous-types possibles pour chaque chaîne et donc de multiples combinaisons potentielles. La sous-unité a serait porteuse du site de liaison des benzodiazépines.


L’étude de la répartition topographique et fonctionnelle des récepteurs couplés aux BZD dans le système nerveux central montre l’existence de deux sous-types de récepteurs centraux appelés BZ1 et BZ2 (ou w1 et w2). Les récepteurs BZ1 (ou w1) sont localisés dans le cortex, le cervelet et l’hippocampe, et sont associés au complexe GABAA-Canal chlore. Les récepteurs BZ2 (ou w2) se concentrent dans l’hippocampe, le striatum ainsi que dans la moëlle épinière. Ces sites de liaison des BZD sont associés à un hétérodimère de récepteurs couplés aux protéines G : le récepteur GABAB, qui en plus des BZD reconnaît le baclofène.

 

On décrit aussi des sites de fixation dits « périphériques » des BZD. On leur décrit des fonctions associées au métabolisme mitochondrial.

 

On retiendra que les actions anxiolytiques, sédatives et anticonvulsivantes dépendent des sites BZ1 alors que l’action myorelaxante s’exerce préférentiellement par les sites BZ2.

Effets utiles en clinique

Elles sont employées dans l’anxiété primitive (anxiété généralisée, angoisse aiguë), l’anxiété symptomatique d’un autre trouble (troubles névrotiques, phobie, psychose, dépression) permettant de réduire la composante anxieuse, les troubles de l’adaptation réactionnelle, le stress post-traumatique. 

Elles peuvent être également utilisées dans les affections organiques ou l’anxiété peut jouer un rôle étiologique ou aggravant. 

Elles sont indiquées dans les réactions anxieuses du sevrage alcoolique (prédelirium tremens, delirium tremens). 

Leurs propriétés myorelaxantes justifient leur utilisation dans les contractions musculaires importantes notamment celles de l'épilepsie et du tétanos.

Leurs propriétés sédatives et anxiolytiques sont utilisées en anesthésiologie et dans le cadre de prémédication pour certaines explorations paracliniques, endoscopiques notamment.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les benzodiazépines possèdent des propriétés pharmacologiques communes: anxiolytique, sédative, amnésiante, myorelaxante, anticonvulsivante, et orexigène. Le profil pharmacodynamique de ces produits est loin d’être sélectif et explique que ces substances entraînent également des effets latéraux dont l’intensité sera variable selon les sujets (cf. effets indésirables)

Leur activité anxiolytique est réelle, puissante. Elle se traduit par l’amélioration des manifestations psychiques (sensations de crainte irraisonnée, tension, état d’alerte) et somatiques (hyperactivité neurovégétative). Cette action est rapide et est vécue comme très confortable et reproductible par le sujet anxieux.

L’effet sédatif est à l’origine de la somnolence provoquée par les benzodiazépines et sous-tend leur action hypnotique. Contrairement à l’effet anxiolytique, la sédation est soumise à une tolérance rapide puisqu’elle s’atténue en quelques jours. L’effet sédatif est d’autant plus puissant que la demi-vie d’élimination du produit est courte. Pour une action purement anxiolytique on choisira donc préférentiellement des BZD de T1/2 élevée.

-  L’action amnésiante est une caractéristique bien établie des benzodiazépines bien que sa découverte ne fut pas immédiate. En effet, cette propriété a été mise en évidence par les anesthésistes qui constatèrent que les patients ayant reçu des benzodiazépines ne gardaient aucun souvenir de leur jour d’opération. Elle continue à avoir un intérêt clinique dans ces situations inconfortables et désagréables (utilisation comme prémédication en anesthésie ou lors d’examens endoscopiques). 

Les benzodiazépines n’altèrent que certaines formes de mémoires. La mémoire à court terme, procédurale et sémantique ne sont pas altérées. En revanche la mémoire épisodique est perturbée notamment celle portant sur l’étape d’acquisition de l’information. Ces altérations peuvent être accentuées chez le sujet âgé et en cas de sédation importante

L’action anticonvulsivante empêche l’apparition ou augmente les seuils d’apparition des convulsions cloniques et toniques induites par des convulsivants chimiques (par exemple: picrotoxine, fluoroquinolones). Elle peut entraîner la survenue paradoxale de crises convulsives en cas de sevrage trop rapide après imprégnation chronique à forte dose.

L’action myorelaxante, les benzodiazépines diminuent le tonus des fibres striées, par action centrale (inhibition des réflexes polysynaptiques facilitateurs sur les motoneurones contrôlant le tonus musculaire) sans perturber la transmission au niveau neuromusculaire. A forte dose, les BZD entraînent une incoordination motrice (maladresse, voire syndrome cérébelleux ou ébriosité) qui contre-indiquent la conduite automobile ou de machines.

Les benzodiazépines sont anti-spastiques. Elles diminuent le tonus pathologiquement élevé de la musculature squelettique (comme par exemple dans la spasticité provoquée par la décérébration, les lésions médullaires, traumatiques, vasculaires). 

L’effet orexigène est également décrit avec les benzodiazépines même s’il s’agit d’un effet documenté surtout chez l’animal.

Les benzodiazépines sont également des effets dépresseurs respiratoires, effets peu marqués chez le sujet sain mais aux conséquences plus préjudiciables chez les patients insuffisants respiratoires (BPCO par exemple).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques se caractérisent par une vitesse de résorption rapide et une demi-vie intermédiaire ou longue, permettant de couvrir le nycthémère. La liaison protéique des benzodiazépines est forte (75-95%) et se fait principalement sur l’albumine. Elle n’entraîne toutefois pas de risque d’intéraction majeure sur les sites de fixation du fait du volume de distribution élevée. 

Elles sont métabolisées au niveau hépatique entraînant des métabolites actifs pour certaines molécules. Elles sont essentiellement excrétées par voie rénale.

Les benzodiazépines franchissent la barrière hématoplacentaire et passent également dans le lait. Ces propriétés pharmacocinétiques risquent d’être modifiées chez le sujet âgé (altération de la demi-vie d’élimination) et chez l’insuffisant rénal ou hépatique (diminution de la clairance métabolique et augmentation de la demi-vie des produits).

Molécules

Tmax (h)

Demi-vie (h)

Métabolite actif

Alprazolam

0.67 - 2.5

8.9 - 20.2

Oui

Bromazépam

0.5 - 4

11 - 27

Non

Clorazépate

1

70

Oui

Clobazam

1 - 4

9.7 - 30.3

Oui

Clotiazépam

1

2.5 - 12.1

Oui

Diazépam

0.5-1.5

32.1-46.6

Oui

lorazépam

0.5 - 4

8 - 27

Non

Oxazépam

0.5 - 8

4 - 25

Non

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses des benzodiazépines

Elles ont été mises en évidence avec les molécules suivantes : 

- la clozapine: risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque

- la cimétidine (800 mg/j): risque accru de somnolence (diazépam)

- la phénytoïne: variations imprévisibles, les concentrations de phénytoïne peuvent augmenter avec signes toxiques, mais peuvent aussi diminuer ou rester stables (diazépam)

Réponses des populations physiologiques particulières

- Chez le sujet de plus de 65 ans, l’utilisation de ces médicaments nécessite des précautions compte tenu des modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (sensibilité des récepteurs). Ainsi il est recommandé de diminuer la posologie des benzodiazépines, car la demi-vie des benzodiazépines s'allonge de manière progressive et homogène, exposant les patients à des risques d’accumulation et de surdosage si la fréquence des prises et la dose ne sont pas réduites par rapport à celle administrée à l‘adulte plus jeune. Ainsi chez le sujet âgé, la dose de médicament sera toujours, au moins au début, divisés par un facteur 2 ou 3.

- Chez la femme enceinte, les effets tératogènes n’ont jamais été clairement démontrés. Des malformations, essentiellement des fentes palatines, ont été signalées expliquant que l’usage de benzodiazépines soit évité au cours du premier trimestre. La même prudence est de mise en fin de grossesse du fait d’un risque de syndrome d’imprégnation à la naissance (troubles respiratoires, apnée, hypothermie et difficulté à la succion caractérisant le syndrome de l’enfant mou, le « floppy infant syndrom » des anglo-saxons) voir d’un syndrome de sevrage (agitation, convulsions) retardé pendant la deuxième semaine.

 Du fait de son passage dans le lait et des effets sédatifs, il convient d'arrêter l'allaitement si leur prescription est indispensable.

Situations à risque ou déconseillées

Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les sujets présentant une insuffisance respiratoire sévère, une myasthénie

Précautions d’emploi

La durée globale du traitement ne doit pas excéder en général 8 à 12 semaines, y compris la période de réduction de la posologie, nécessaire pour éviter les phénomènes de rebond afin d’éviter la survenue d'une dépendance physique ou psychique avec les benzodiazépines. En raison d’un risque d’abus, la prescription du clorazépate dipotassique (dosage 50 mg) est soumis aux modalités de prescription des stupéfiants (JO du 8 janvier 2004). Aussi est-il préconisé d’instaurer un contrat thérapeutique avec le patient notamment les plus à risque (antécédents d’alcoolisme ou autres dépendances). Les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doivent être informés et sensibilisés au risque possible de somnolence, aux conséquences potentiellement dramatiques.

L’absorption de boissons alcoolisées est formellement déconseillée au cours du traitement.

Effets indésirables

Outre la sédation qui peut revêtir une symptomatologie variée (cf. points essentiels), les effets indésirables des benzodiazépines sont dominés par des troubles mnésiques et le risque de dépendance en cas de non respect de la durée de prescription de ces molécules.

- Troubles mnésiques 

Comme nous l’avons vu, les benzodiazépines ont un effet amnésiant en aigu, effet utilisé en thérapeutique dans la prémédication. 
Cet effet peut cependant devenir gênant en dehors de ces circonstances. 
Il s’agit essentiellement d’une amnésie antérograde qui survient surtout à des doses élevées, dans les heures qui suivent la prise du médicament. 

Les personnes âgées sont particulièrement sensibles à cet effet. Des cas de complications médico-légales (problèmes de soumission médicamenteuse) de ces amnésies ont été signalés.

-Tolérance et Dépendance aux benzodiazépines

La prise prolongée de benzodiazépines expose les patients à un risque de dépendance même lors de l’utilisation de doses thérapeutiques. 

Ce risque a été évalué à 10% si la durée du traitement est inférieure à 1 an et à 25-50% si sa durée dépasse 1 an. 

La dépendance aux benzodiazépines se manifeste par une dépendance psychique (développement d’une anxiété anticipatoire à la perspective de l’interruption du traitement) et d’une dépendance physique. 

Celle-ci se traduit par un syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement. Celui-ci se distingue d’une simple réapparition de l’anxiété du fait de l’apparition de nouveaux symptômes (tableau ci-dessous).

Manifestations

Symptômes

Manifestations psychiatriques

Troubles du sommeil, irritabilité, anxiété, tension, agitation, difficultés de concentration, trouble de la perception, attaque de panique, réactions psychotiques, dysphorie

Manifestations neuromusculaires

Tremblements, mouvements involontaires, douleurs musculaires, fasciculations, convulsions

Manifestations neurovégétatives

Rougeur cutanée, transpiration, nausées, céphalées, vertiges, palpitations, constipation

Manifestations neurosensorielles

Photophobie, paresthésies, dysgueusie (goût métallique, hallucinations visuelles, vision voilée)

Des facteurs de risque favorisant le développement d’une dépendance aux benzodiazépines ont été identifiés : 

- une durée de traitement supérieur à 3 mois

- prise de forte dose de benzodiazépine 

- le profil de personnalité du sujet (névrotique, sujet présentant d’autres conduites addictives alcooliques, médicamenteuses ou produits illicites)

Il est donc conseiller de ne pas prescrire un anxiolytique plus de 3 mois et de pratiquer une diminution progressive de la posologie sur plusieurs jours afin d’éviter ce type d’incident. 

Des troubles du comportement, de survenue rare, ont été impliqués dans la survenue de troubles du comportement comportant une désinhibition, une euphorie, une irritabilité, une amnésie de fixation. Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de : 

- comportement inhabituel pour le patient ; 

- comportement agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient ; 

- conduites automatiques avec amnésie post-événementielle (par exemple : voyages lointains). 

Il a fait l’objet d’une mise au point par l’ANSM ( http://ansm.sante.fr/)

Surveillance des effets

Le suivi du patient reposera sur l'interrogatoire et permettra de déceler :

- L'apparition de l'effet recherché avec disparition de l’anxiété après avoir vérifié l'observance

- L'apparition des effets indésirables : par exemple l’apparition de somnolence, la notion d’une amnésie, qui nécessiteront éventuellement une réévaluation de la posologie

- La justification ou non de la poursuite du traitement.

Dans le cas d’une inefficacité incomplète après un délai d’évaluation suffisant, une augmentation de la posologie (sans dépasser la dose prescrite) ou le recours à une molécule plus puissante pourront être envisagés. En aucun cas, l’association de deux médicaments anxiolytiques ne saurait être justifiée. 

La durée du traitement sera limitée au strict minimum nécessaire et la nécessité de le poursuivre sera régulièrement réévaluée. Ceci nécessite une coopération étroite entre le médecin et son patient.

L’arrêt du traitement sera progressif, par paliers sur une période de plusieurs semaines. L’arrêt du traitement fera également l’objet d’une surveillance particulière. Lors de l'arrêt d'un traitement prolongé par benzodiazépine, trois types d’événements peuvent survenir : le rebond, la récurrence et le syndrome de sevrage.

Le plus précoce est le rebond, défini par la réapparition des symptômes initiaux, qualitativement identiques à ceux présentés avant le traitement mais d’une intensité majorée. Son délai d'apparition est généralement rapide (mais varie avec la demi-vie du produit). Il concerne aussi bien l’insomnie que l’anxiété. Cette symptomatologie est le plus souvent transitoire et s'amende en 3 à 4 jours.
La récurrence se définit par la reprise de la symptomatologie ayant motivé la prescription initiale (anxiété ou insomnie). Elle est d'apparition plus progressive et plus tardive (2 à 3 semaines).
Le troisième tableau est celui du syndrome de sevrage qui peut emprunté une symptomatologie variée (cf. tableau dans partie effets indésirables). 

L’ensemble de ces réactions peut être prévenu en évitant l’utilisation de doses élevées, la prescription sur des durées prolongées, et en réduisant progressivement les doses (par paliers) avant l’arrêt du traitement.

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  • 30 mai 2018