Autres antirétroviraux

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Effets utiles en clinique

L’objectif du traitement antirétroviral est de stabiliser l’infection dans un état d’équilibre immuno-virologique, sans réplication virale et sans évolution clinique. L’effet recherché à court terme est une réduction rapide de l’ARN plasmatique (« charge virale ») associée à long terme à une bonne tolérance et à une observance rigoureuse dans le but de maintenir une charge virale indétectable le plus longtemps possible. La restauration d’une réponse immune adaptée est également recherchée dans le but de protéger le patient des infections opportunistes. Pour cela, l’association de molécules de différentes classes pharmacologiques est la règle.

L’enfuvirtide est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 en association avec d’autres antirétroviraux, chez les patients en échec à un traitement comprenant au moins un inhibiteur de protéases ou un analogue nucléosidique ou non nucléosidique de la transcriptase inverse ou avec une intolérance à ces traitements.

Le maraviroc est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 à tropisme pur CCR5 chez l’adulte prétraité par des antirétroviraux et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Plusieurs études cliniques ont permis de démontrer l’efficacité de ces molécules. Elles sont résumées ci-dessous.

Le maraviroc inhibe la réplication des souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1 à tropisme CCR5 dans des modèles d’infection aiguë des lymphocytes T. Cette inhibition s’avère puissante in vitro avec une CI₉₀ à 2 nmole/L. Cet antirétroviral a un effet additif in vitro avec la plupart des autres antirétroviraux. In vivo, la concentration résiduelle de maraviroc dans le plasma est prédictive de l’efficacité thérapeutique. Des patients déjà traités par antirétroviraux et recevant du maraviroc ont montré une baisse d’environ 2 log de leur charge virale. Il existe une relation entre la valeur de la concentration résiduelle (> 75 ng/mL) et l’efficacité virologique.

L’enfuvirtide inhibe, in vitro, la réplication de l’HIV-1 dans les cellules mononuclées du sang du cordon ou du sang périphérique, dans les cellules dendritiques matures ou pas et dans les macrophages. La prédominance de l’un ou l’autre des co-récepteurs n’influence pas l’activité. De même, la résistance du virus aux autres antirétroviraux n’a as d’impact sur l’activité de l’enfuvirtide. Les essais cliniques chez des patients en échec ont confirmé la contribution positive de cet antirétroviral et cela d’autant plus que les molécules associées gardaient une certaine efficacité.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Tableau récapitulatif des données pharmacocinétiques concernant les 3 nouveaux ARV commercialisées en France

(1)   paramètres moyens variant selon le site d’injection

(2)   la prise avec repas lipidique réduit la biodisponibilité

(3)   la prise d’un repas réduit la Cmax et augmente le Tmax sans modifier significativement l’exposition

Source de la variabilité de la réponse

Le maraviroc est un substrat du CYP3A4. Son administration concomitante à des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer ses concentrations et réduire son effet thérapeutique. A l’inverse, l’administration concomitante à des inhibiteurs de CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de maraviroc. En conséquence, un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé en cas d’administration concomitante à des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4.

- Inhibiteurs de CYP3A4 ayant entraîné des augmentations de la Cmax et de l’ASC et nécessitant une diminution de posologie du maraviroc (150 mg) : kétoconazole, association lopinavir/ritonavir, ritonavir, association darunavir/ritonavir, association saquinavir/ritonavir et atazanavir (accompagné ou non de ritonavir)

- Inducteurs de CYP3A4 ayant entraîné une diminution de la Cmax et de l’ASC et nécessitant une augmentation de la posologie du maraviroc (600mg) : rifampicine, éfavirenz et étravirine.

Le potentiel d’interactions médicamenteuses associé à une relation bien définie entre pharmacocinétique et réponse virologique laisse supposer l’intérêt du suivi thérapeutique par la mesure des concentrations plasmatiques du maraviroc chez les patients infectés par le VIH.

En revanche, le maraviroc n’a que peu d’effets sur les isoenzymes du cytochrome P450 et n’influe donc pas sur la biotransformation des médicaments métabolisés par celles-ci.

En cas d’atteinte rénale, un ajustement posologique n’est nécessaire qu’en cas de prise concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4.

La faible biodisponibilité de l’enfuvirtide par voie sous-cutanée et le métabolisme par les CYP450 expliquent largement la variabilité pharmacocinétique observée. Il existe une surexposition relative des sujets de sexe féminin. L’enfuvirtide n’est ni inducteur, ni inhibiteur des CYP450 et n’est pas impacté par leur induction ou inhibition. De rares interactions ont été signalées, elles ne sont jamais cliniquement significatives.

Situations à risque ou déconseillées

Tableau récapitulatif des situations à risque et déconseillées concernant l’enfuvirtide et le maraviroc

Précautions d’emploi

-Maraviroc :

-Le maraviroc doit être exclusivement administré en association avec d’autres antirétroviraux.

-Les adultes exclusivement infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (ou du moins dont l’essentiel de la population virale présente ce tropisme, CXCR4 minoritaire) devraient prendre du maraviroc. Avant la mise en place du traitement, il est nécessaire de confirmer que seul le VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté à l’aide d’une épreuve de tropisme à haute sensibilité.

Le maraviroc n’est pas recommandé chez les patients infectés par le VIH-1 à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte en raison de son inefficacité au cours d’une étude de phase II.

-Des cas d’hépatotoxicité ont été signalés chez des patients recevant du maraviroc. Cette hépatotoxicité peut être précédée d’une réaction allergique systémique, comprenant des éruptions cutanées et des démangeaisons, une éosinophilie ou un taux élevé d’IgE. En cas d’hépatite aiguë ou de réaction allergique, l’arrêt du traitement doit être envisagé. L'expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée, par conséquent, le maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population.

-Le maraviroc doit être utilisé avec prudence en cas d’antécédents d’hypotension orthostatique ou de médicaments associés connus pour abaisser la tension.

-Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections (tuberculose, infection fongiques systémiques). Les données d'utilisation du maraviroc sont limitées chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire sévère, en conséquence des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients.

-Enfuvirtide :

-Il n'y a pas de données chez les patients à fonction hépatique altérée.

-Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, ainsi que chez les patients dialysés. L’enfuvirtide doit être utilisé avec précaution dans ces populations.

-Des études chez l'animal ont montré que l'enfuvirtide pouvait perturber certaines fonctions immunes Dans les essais cliniques, une augmentation de la fréquence de certaines infections bactériennes, notamment un taux plus élevé de pneumonie, a été observée chez des patients traités par cet antirétroviral, toutefois, un risque accru de pneumonie bactérienne lié à l'utilisation de l’enfuvirtide n'a pas été confirmé par les données épidémiologiques ultérieures.

Effets indésirables

Surveillance des effets

Effets souhaités

L’objectif principal du traitement est l’obtention d’une charge virale indétectable le plus rapidement possible associée à une remontée des CD4. La surveillance repose donc sur le suivi immunovirologique régulier (à M1, M3 puis tous les 3 mois) de la charge virale et du taux de CD4.

Le dosage plasmatique (suivi thérapeutique pharmacologique) contribue également à une bonne prise en charge des patients. En particulier, un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé en cas d’administration concomitante à des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4. In vivo, la concentration résiduelle de maraviroc dans le plasma est prédictive de l’efficacité thérapeutique. Il existe une relation entre la valeur de la concentration résiduelle (> 75 ng/mL) et l’efficacité virologique.

Effets non souhaités

En raison des cas d’hépatotoxicité déjà décrits avec le maraviroc, un suivi biologique de la fonction hépatique est souhaitable pendant le traitement.

En dehors des patients présentant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, la surveillance de la fonction hépatique lors de traitement par enfuvirtide n’est pas nécessaire.