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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

*Antistaphylococciques (généralités)

Résumé de la fiche

1. Staphylocoque

Définition : Cocci Gram positif de 1 µm de diamètre formant des amas en forme de grappe de raisin (staphylo en grec signifie raisin).

Les 2 principales espèces pathogènes sont :

- S. aureus (coagulase positive), également appelé staphylocoque doré, colonisateur occasionnel de l'Homme, son gite principal est le nez, il est à l'origine d'infection suppuratives ou toxiniques

- S. epidermidis (coagulase négative) fait partie du microbiote cutané de l'Homme, il est généralement impliqué dans des infections associées aux soins

 

Le staphylocoque peut devenir pathogène lors :

- de la pénétration du germe dans l’organisme après rupture de la barrière cutanée (brûlure, blessure, cathéter…)

- de la rupture de l’équilibre hôte-bactérie (virose, diabète, antibiothérapie…)

S. aureus présente de nombreux facteurs de virulence (adhésines, protéines d'échappement immunitaire, toxines...)

La production d’exoenzymes et de toxines est à l'origine d'infections tissulaires nécrosantes

La transmission est  principalement interhumaine directe (dissémination manuportée) 

2. les antibiotiques antistaphylococciques

Les antistaphylococciques de référence sont les pénicillines M (oxacilline, cloxacilline) - lien sur la fiche des ß-lactamines) , les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) - lien sur la fiche des glycopeptides).

D’autres sont utilisés pour leur administration orale  et/ou leur bonne diffusion tissulaire ( fluoroquinolones - lien sur la fiche quinolones  - oxazolidinones, lincosamines, lien sur la fiche lincosamines oxazolidinones , fosfomycine - lien sur la fiche fosfomycine, daptomycine,  rifampicine - lien sur la fiche rifampicine, acide fusidique). - lien sur la fiche acide fusidique

3. Résistance

La méticilline permet de classer la résistance du staphylocoque en S. aureus résistant à la méticilline (SARM) et S. aureus sensible à la méticilline (SAMS).

Les SARM font partie des bactéries multirésistantes (BMR) 

En France :

95% des S. aureus sont résistants à la pénicilline G et A par production d'une pénicillinase.

La résistance de S. aureus à la méticilline concerne principalement le milieu hospitalier.  En 2021, 11% des souches de S. aureus  sont résistantes à la méticilline en France.  

Les souches de SARM sont également résistantes aux autres bétalactamines et fréquemment aux fluoroquinolones et aux macrolides.

Parmi les aminosides, 94% des SARM sont sensibles à la gentamicine.

Les SARM sont généralement sensibles aux glycopeptides.  On estime la prévalence des souches de sensibilité intermédiaire à la vancomycine (VISA) à 6% en France. 

4. Choix thérapeutique

En dehors des infections cutanéo-muqueuses non compliquées ne présentant pas d'indication à une antibiothérapie, un prélèvement bactériologique avec antibiogramme est nécessaire avant d’entreprendre le traitement. L’antibiothérapie peut être démarrée avant le résultat bactériologique sur une base probabiliste, en particulier pour les infections cutanéomuqueuses compliquées ou les infections profondes.

L’antibiothérapie probabiliste est choisie en fonction du terrain du patient (fonction rénale, poids, pathologie sous-jacente, gravité de l’infection, présence de localisations secondaires),  de l’origine privilégiée de la bactérie (communautaire ou nosocomiale) et de l’écologie du service ( communautaire : Méti-S. Si nosocomiale : Méti-R, notion d'infection associée aux soins).

Le traitement doit ensuite être adapté à l’antibiogramme selon le profil de sensibilité de la souche identifiée et sa concentration minimale inhibitrice (CMI) si déterminée.

La porte d'entrée doit idéalement être éradiquée (ablation matériel, cathéter…).

Les fluoroquinolones, la fosfomycine, l’acide fusidique, les aminosides et la rifampicine ne doivent pas être utilisées en monothérapie.

Tableau 1 : Résistance aux antibiotiques du staphylocoque

 

CMI (mg/L)

 

Sensibles

Résistant

Oxacilline (S. aureus, lugdunensis et  saprophyticus)

≤ 2

>2

Vancomycine

2

> 2

Linezolide 4 >4
Ciprofloxacine/Lévofloxacine  (S. aureus) 0.001 >1
Fosfomycine 32 > 32 

Acide fusidique

1 > 1
Cotrimoxazole 2 >4
Daptomycine    1  > 1
Clindamycine   0.25  >0.25

5. En pratique hospitalière

Evaluer la sensibilité à la méticilline puis aux fluoroquinolones et aux macrolides.

Si souche Méti-S : pénicilline M +/- gentamicine selon le site infectieux et présence ou non de matériel

Si souche Méti-R : pas de béta-lactamines (hors ceftaroline/ceftobiprole) Glycopeptides pouvant être associés à la gentamicine ou un autre antibiotique par voie parentérale selon l’antibiogramme, le site infectieux et présence ou non de matériel

6. Suivi thérapeutique pharmacologique

Permet d’améliorer l’efficacité et de prévenir la toxicité.

Pour les bêta-lactamines : activité bactéricide temps-dépendante, index PK/PD : %fT>CMI

Pour la daptomycine : activité bactéricide concentration-dépendante, index PK/PD Cmax/CMI

Pour les glycopeptides : activité bactéricide exposition-dépendante  : index PK/PD : AUC/CMI 

Pour le linézolide : activité bactériostatique exposition-dépendante : index PK/PD : AUC/CMI 

Pour les fluoroquinolones : activité bactéricide exposition-dépendante :  index PK/PD: AUC/CMI

Pour la rifampicine : activité bactériostatique concentration-dépendante, index PK/PD Cmax/CMI 

Pour la clindamycine : activité bactéricide temps-dépendante, index PK/PD : %fT>CMI

 

Item(s) ECN

177 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
152 : Endocardite infectieuse
156 : Infections ostéo articulaires (IOA) de l’enfant et de l’adulte
157 : Bactériémie/Fongémie de l’adulte et de l’enfant
155 : Infections cutanéo-muqueuses et des phanères, bactériennes et mycosiques de l’adulte et de l’enfant

Rappel physiopathologique

Le staphylocoques dorés colonisent environ 30% de la population générale. 

. Dans certaines conditions le staphylocoque peut devenir pathogène ou contaminer d’autres individus par:
- pénétration de la bactérie dans l’organisme après rupture de la barrière cutanée (blessures, injections, interventions, brûlures…)
- rupture de l’équilibre hôte/bactérie à la suite de certaines circonstances (diabète, alcoolisme, antibiothérapie à large spectre …)
Dans les deux cas, il en résulte une infection due à la multiplication bactérienne et la production d’enzymes et/ou de toxines. Ceci explique l’extension de l’infection pouvant aboutir à un sepsis ou un choc septique mais aussi  l’apparition de localisations secondaires. Ces "métastatases septiques" peuvent entretenir une bactériémie.


Figure 1 : physiopathologie des infections stapylococciques

Figure 2 :  principales localisations des infections staphylococciques

Staphylococcies cutanéomuqueuses : impétigo, folliculite, furoncle, anthrax, rash scarlatiniformes dans le syndrome de choc toxique, syndrome de Lyell staphylococcique

Staphylococcies ostéoarticulaires : ostéomyélite aiguë, infection ostéo-articulaires

Staphylococcies pleuropulmonaires : le plus souvent chez le nourrisson

Bactériémies/endocardites staphylococciques

Staphylococcies toxiniques : ingestion d’entérotoxine préformée dans l’aliment,  syndrome de choc toxique ou Toxic Shock Syndrome  (toxine TSST-1) (fièvre, rashs cutanés, diarrhée). 

Médicaments existants

- Pénicillines M (oxacilline, cloxacilline), cefazoline, ceftaroline, ceftobiprole lien sur la fiche betalactamines

- Glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) lien sur la fiche glycopeptides et lipoglycopeptides (dalbavancine)

- Daptomycine lien sur la fiche daptomycine
- Fluoroquinolones, (ciprofloxacine, lévofloxacine) lien sur la fiche quinolones
- Aminoglycosides (gentamicine) lien sur la fiche aminosides
- Fosfomycine lien sur la fiche fosfomycine
- Acide fusidique lien sur la fiche acide fusidique
- Lincosamides (clindamycine) lien sur la fiche synergistines lincosamides
- Synergistines (pristinamycine, lien sur la fiche synergistines lincosamides

-Sulfamides (cotrimoxazole, lien sur la fiche sulfamides)

Effets utiles en clinique

Tableau 1 : principales utilisations en clinique des antistaphylococciques
 

Cible

Indications

Oxa/cloxacilline

Cefazoline

 SAMS

Endocardite

Infections ostéoarticulaires (aigu)

Infection peau et tissus mous

Vancomycine/teicoplanine (dalbavancine) SARM Infections ostéoarticulaires
Endocardite 
Daptomycine

SAMS

SARM

Endocardite

Infections ostéoarticulaires

Infection peau et tissus mous

Fosfomycine

SARM

Utilisation possible en association 

Méningite
Endocardite
Infections  bronchopulmonaires
Infections ostéoarticulaires

Linézolide SARM

Infections peau et tissus mous

Infections bronchopulmonaires

Utilisation possible : infections ostéoarticulaires

Cipro/lévofloxacine SAMS

Pneumopathies

Infections compliquées de la peau et tissus mous

Infections ostéoarticulaires (relais)

Acide fusidique

SARM

Utilisation possible en association (relais)

Infections ostéoarticulaires

Infections peau et tissus mous

Clindamycine

SAMS

SARM

Infections peau et tissus mous

(association selon sensibilité de la souche à l'erythromycine)

Rifampicine

SAMS

SARM

Infections ostéoarticulaires sur matériel en association, (relais)

Infections ostéoarticulaires en association, (relais)

Cotrimoxazole  SARM Utilisation possible sur infections urinaires, respiratoires, cutanées
 

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Tableau 2 : pharmacocinétique des antistaphyloccociques
 

Voie d’administration

Liaison aux protéines plasmatiques (%)

Volume de distribution (L/kg)

Demi-vie (h)

Elimination (%)

 Oxa/cloxacilline

 Cefazoline

 IV

90 

90

 0.4/0.1

0.1

0.5

1.5 

Rénale 60% 

Rénale 60-80%

Acide fusidique

PO, IV

97

0,2

14

Biliaire  95%

Rénale < 1%

Vancomycine IV 55 0.4 6-8 Rénale 90%
 Teicoplanine IV   90 70-100  Rénale  80% 
Dalbavancine IV 93 0.5 372   Rénale 80%

Daptomycine

IV

90

0.1

8

Rénale  50-80%

Linézolide  IV, PO 30   0.8  6 Rénale 85% 
 Cipro/lévofloxacine  IV, PO 20-40  1-5  4/7  Urinaire/mixte
Fosfomycine IV 1 0.3 2 Rénale à 99%
 Clindamycine  IV, PO 90   0.9  3 Essentiellement biliaire
 Rifampicine  IV, PO 90  0.8   Biliaire
 Cotrimoxazole (sulfamethoxazole/trimethoprime)  IV, PO  80/50  0.2-0.5/2  10  Rénale 80%/Essentiellement rénale

Tableau 2 : pharmacocinétique des antistaphylococciques

Source de la variabilité de la réponse

Tableau 3 : Interactions médicamenteuses
 

Médicaments

Principaux facteurs aggravant

Oxa/cloxacilline

Céfazoline

Pas d’interaction connue  
Vancomycine/teicoplanine Amikacine, gentamicine, tobramycine : majoration du risque de survenue d'une néphrotoxicité en cas de surexposition Insufficance rénale
Daptomycine Statines : risque de rhabdomyolyse en cas de co-administration avec des statines  
Fosfomycine Pas d’interaction connue pour la forme IV  
Linézolide

Cotrimoxazole : risque majoré de myelosuppression

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine en cas de co-administration : risque de syndrome sérotoninergique ( inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans), inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B

 
Ciprofloxacine/lévofloxacine

Risque d'allongement de l'intervalle QT en cas d'association à un médicament connu pour allonger le QT

Cations bivalents : risque de chélation des fluoroquinolones en cas de prise concomitante (diminution drastique de l'absorption)

 

Acide fusidique

Statines : une coadministration majore le risque de survenue d'effets indésirables des inhibiteurs d'HMG-CoA réductase, en particulier pour les statines métabolisées par le CYP3A4
Ritonavir : augmentation des concentrations plasmatiques des 2 molécules. Apparition d’ictère et de cytolyse hépatique.

Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale

Clindamycine  Risque de modification de l'exposition en présence d'inducteurs ou inhibiteurs du CYP 3A4  
Rifampicine

 Médicament substrats du CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2C9, CYP2C19, UGT, de la PgP. L’administration concomitante de la rifampicine avec les substrats de ces enzymes/transporteurs peut entraîner une diminution drastique de l'exposition en molécule mère et une forte augmentation des métabolites pour les substrats des CyP et/ou UGT

Diminution de l'exposition à l'acide fusidique au linézolide et à la clindamycine en cas de co-administration

 
Cotrimoxazole

Linézolide : risque majoré de myelosuppression

 âge élevé



Effets indésirables

Tableau 4 : Profil de securité des antistaphylococciques
 

Effets indésirables

Surveillance

Conduite à tenir

 Oxa/cloxacilline

Céfazoline

 néphrototoxicité 

neurotoxicité

 fonction rénale  
 Acide fusidique Troubles digestifs pour la forme orale
 
Veinite, thrombophlébite au lieu d’injection
 
Ictère avec hyperbilirubinémie avec ou sans augmentation des PAL
fonction hépatique  

Vancomycine

 

 

Teicoplanine

Réactions anaphylactoïdes : rash cutané, red man syndrom

Néphrotoxicité

 Néphrotoxicité

vitesse de perfusion

fonction rénale

               fonction rénale

 

 

Perfusion a minima sur 60 min 

                                                          Eviter association aux médicaments néphrotoxiques

 Eviter association aux médicaments néphrotoxiques

 

Daptomycine

augmentation des CPK

pneumopathie a éosinophile (rares cas)

 surveillance CPK  éviter l'association avec d'autres myotoxiques 
Linézolide

toxicité hématologique

acidose lactique

neuropathies 

 

NFS

lactates sanguins

fonction rénale

 

 surveillance rapprochée en cas de durée traitement prolongée
Ciprofloxacine/lévofloxacine

toxicité neurologique

 

affections cardiaques (allongement QT)

 

 

affections musculo-squelettiques

 

 

ECG 

 

 

Eviter association aux médicaments allongeant le QT

Discuter la réalisation d'un ECG avant l'initiation du traitement

Fosfomycine

Veinite
Troubles hydroélectrolytiques dus à l’apport sodé (hypernatrémie, hyperkaliurèse, hypokaliémie)

Ionogramme sanguin
Bilan fonction rénale

Perfusion lente sur 4h

Clindamycine  Troubles digestifs    
Rifampicine   Troubles digestifs    
Cotrimoxazole

Toxicité hématologique

Réaction cutanée

 NFS Eviter l'administration d'autres myélotoxiques 

 

Surveillance des effets

Tableau 5 : suivi thérapeutique pharmacologique des antistaphyloccociques
 

Voie et posologie

Recommandée

Mesure des concentrations recommandée

AUC (mg.h/L

Cmax (mg/L)

Cmin (mg/L)

Css perfusion continue (mg/L)

cefazoline jusqu'à 80-100 mg/kg IV (adaptation selon la fonction rénale) Oui      20-80 (en l'absence de documentation) 20-80 (en l'absence de documentation)

oxa/cloxacilline

 

jusqu'à 100-200 mg/kg IV (adaptation selon la fonction rénale) Oui      20-50 (en l'absence de documentation) 20-50 (en l'absence de documentation)
acide fusidique

PO :  (3x500 mg)

IV : 20 mg/kg/j en 3 fois

Non        
vancomycine

IV 

Dose de charge : 15 mg/kg sur 60 min

En discontinue : 15-20 mg/kg/j

en continue : jusqu'à 30-60 mg/kg/j 

 (adaptation à la fonction rénale)

Oui    

15-20 (en l'absence de documentation)

 

<40 (toxicité)

15-25  (en l'absence de documentation)

<40 (toxicité)

teicoplanine

IV, IM

Dose de charge : 6 mg/kg/12h pendant 48h

Entretien :  jusqu'à 6 mg/kg/j

(adaptation à la fonction rénale)

Oui     10-30 (en l'absence de documentation)  
daptomycine

IV

10 mg/kg/j

 

Oui   60-100 (en l'absence de documentation) <25 (toxicité)  

fosfomycine

IV, 8 à 16 g/j (4g en 4h), adaptation à la fonction rénale

Non

 

-

-

-

linézolide IV, PO jusqu'à 600 mg*2/j, adaptation à la fonction rénale Oui    

>2 (efficacité en l'absence de documentation)

<7 (toxicité)

 
ciprofloxacine/levofloxacine IV, PO jusqu'à 750 mg*2/j (ciprofloxacine), jusqu'à 500 mg*2/j (lévofloxacine), adaptation à la fonction rénale et au poids Oui >110 en l'absence de documentation (efficacité)      
cotrimoxazole IV, PO jusqu'à 3200/640 mg/j répartis en deux prises par jour, adaptation à la fonction rénale  Oui     sulfamethoxazole/triméthoprime < 200/8 ( seuil de toxicité généralement admis)  
rifampicine  IV, PO jusqu'à 10 mg/kg en une à deux prises par jour (PO)  Oui    8-24 (efficacité)    
clindamycine IV, PO 400 à 900 mg*3/j, adaptation au poids  Oui      >2 (en l'absence de documentation)  

Tableau 5 : suivi thérapeutique pharmacologique des antistaphyloccociques

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  • 21 novembre 2023