Antimyasthéniques
Résumé de la fiche
La myasthénie est une pathologie de la transmission neuromusculaire. Elle résulte du blocage ou de l’altération des récepteurs nicotiniques post-synaptiques dans le contexte d’un processus auto-immun médié par des autoanticorps essentiellement dirigés contre le récepteur de l'acetylcholine. Elle se traduit par une symptomatologie neurologique à type de fatigabilité musculaire variable tant par sa localisation que par sa sévérité.
Le traitement symptomatique de base repose sur la prescription d’anticholinestérasiques, molécules permettant d’améliorer la transmission neuromusculaire via le maintien d’une quantité suffisante d’acétylcholine dans la fente synaptique. Cette classe médicamenteuse doit constituer le premier traitement initié en cas de suspicion de myasthénie ou de myasthénie avérée.
Depuis quelques années une nouvelle classe de médicaments est disponible, les immodulateurs dirigés contre le récepteur de la portion Fc (FcRn) des immunoglobulines G. Le FcRn est un récepteur endothélial qui dans les conditions physiologiques protège les IgG contre la dégradation intracellulaire et recycle les IgG à la surface endothéliale. Ces traitements, en bloquant le FcRn inhibent le recyclage endothélial des IgG et donc accélèrent la clairance de l'ensemble des IgG, baissent les concentrations plamatiques des IgG y compris les autoanticorps impliqués dans la maladie.
Les indications relatives de ces différentes molécules sont dépendantes de leurs caractéristiques pharmacocinétiques et de leur galénique. Leurs effets indésirables sont doses-dépendants et résultent de l’exacerbation du tonus cholinergique tant au niveau des récepteurs nicotiniques (fasciculations, crampes musculaires…) qu’à celui des récepteurs muscariniques (douleurs abdominales, nausées, diarrhées, hypersecrétion …).
les immodulateurs dirigés contre le récepteur de la portion Fc (FcRn) des immunoglobulines G sont réservés aux formes avec des autoanticops bien caratérisés en association avec les anticholinestérasiques. Par la baisse des IgG circulantes, ils fragilisent les patients vis à vis des infections et baissent la réponse aux vaccins qui doivent être pratiqués avant le début du traitement. Une résistance aux antiFcRn sous forme d'anticorps monoclonaux (ro) peut apparaitre en raison de la synthès d'anticorps anti médicaments comme avec tous les anticorps monoclonaux.
Les tableaux de surdosage aux anticholinestérasiques les plus graves peuvent être responsables d’une détresse respiratoire due à une importante fatigabilité des muscles respiratoires imposant une prise en charge en milieu de réanimation.
De nombreuses précautions d’emploi pour les anticholinestérasiques sont à considérer telles l’adaptation initiale prudente de la posologie ou la réduction des doses chez l’insuffisant rénal.
Enfin, de nombreux médicaments sont contre-indiqués au cours de la myasthénie en raison de la possible aggravation du bloc neuromusculaire (aminosides, curares, anesthésiques …) ou de la symptomatologie de la maladie, en particulier respiratoire (benzodiazépines …). L'association de plusieurs anticholinesterases est à éviter.
Rappel physiopathologique
La myasthénie est une maladie auto-immune dont la symptomatologie résulte d’une anomalie de la transmission neuromusculaire par blocage des récepteurs à l’acétylcholine musculaires par des autoanticorps:
La symptomatologie qui en résulte est une fatigabilité anormale qui ne concerne parfois qu’un groupe musculaire particulier (muscles oculomoteurs, muscles laryngés, muscles cervicaux…).
La fluctuation et l’aggravation du déficit au cours de la journée sont fortement évocatrices du diagnostic.
L’interrogatoire doit donc rechercher ces éléments évolutifs particuliers et l’examen clinique être effectué avant et après la réalisation de mouvements répétés ce qui permet parfois de révéler une fatigabilité latente.
Outre la clinique, le diagnostic repose sur l’électromyographie par l’utilisation d’une technique de stimulodétection répétitive ainsi que sur la réalisation d’un test pharmacologique (animation-myasthénie-electrophysio).
L’évolution capricieuse et prolongée de cette pathologie est le plus souvent faite d’une succession de poussées et de rémissions.
En dehors du traitement étiologique (chirurgie d’un thymome), le traitement symptomatique est basé sur la prescription d’anticholinestérasiques, médicaments facilitant la transmission neuromusculaire éventuellement associés à des immunomodulateurs anti FcRn qui accélèrent la clairance des autoanticorps impliqués dans la maladie.
Médicaments existants
Deux médicaments, dérivés des carbamates, sont utilisés pour le traitement symptomatique de la myasthénie : pyridostigmine, ambénonium.
Ces molécules sont présentées sous forme de comprimés.
Dans le cas de la pyridostigmine, il existe une forme standard et une forme retard permettant d’adapter au mieux cette prescription à visée symptomatique. La forme retard est utilisée en cas de myasthénie non équilibrée avec la forme à libération immédiate.
La posologie de ces traitements est très variable et doit être adaptée à la sévérité du tableau clinique (tableau 1 : principaux anticholinestérasiques).
La néostigmine est par ailleurs disponible sous forme injectable ce qui permet son utilisation pour le test diagnostique pharmacologique ou encore la suppression des effets des curares non dépolarisants.
Tableau 1 : Principaux anticholinestérasiques
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Médicaments |
Forme galénique |
Posologie indicative |
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Pyridostigmine |
- Cp 180 mg libération prolongée - Cp 60 mg |
- 1 à 2 cp/jour (2 à 3 prises) - 4 à 8 cp/jour (3 à 4 prises)* |
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Ambénonium |
- Cp sécable 10 mg |
- 3 à 10 cp/jour (3 à 4 prises) |
Deux Anticorps mococlonaux immunomodulateurs anti FcRn sont actuellement disponibles (tableau 2). Ils s'utilisent en complément des anticholinestérasiques
Tableau 2: pricipaux immunomodulateurs anti FcRn
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Médicaments |
mécanisme d'action |
mode d'utilisation |
| rozanolixizumab | IgG4 monoclonale dirigée contre le récepteur FcRn. Il empèche la liaison du fragment Fc des IgG circulantes de se fixer au FcRn et donc accélère la clairance des autoanticorps responables de la maladie | Perfusion toutes les 4 semaines |
| efgartigimod | fragment d'anticorps monoclonal IgG1 modifié pour renforcer l'affinité avec le récepteur FcRn. Il empèche la liaison du fragment Fc des IgG circulantes de se fixer au FcRn et donc accélère la clairance des autoanticorps responables de la maladie | Injection sous cutanée toutes les 4 Semaines |
Mécanismes d’action des différentes molécules
Les anticholinestérasiques, inhibiteurs compétitifs réversibles de l’acétylcholinestérase, sont des médicaments cholinomimétiques indirects qui maintiennent, au sein de la jonction neuromusculaire, la présence d’une quantité importante d’acétylcholine.
Ainsi, malgré le blocage d’une partie des récepteurs nicotiniques musculaires, la présence d’acétylcholine en excès au sein de la jonction neuromusculaire permet de produire et de maintenir une contraction musculaire efficace.
les immodulateurs dirigés contre le récepteur de la portion Fc (FcRn) des immunoglobulines G. Le FcRn est un récepteur endothélial qui dans les conditions physiologiques protège les IgG contre la dégradation intracellulaire et recycle les IgG à la surface endothéliale. Ces traitements, en bloquant le FcRn inhibent le recyclage endothélial des IgG et donc accélèrent la clairance de l'ensemble des IgG, baissent les concentrations plamatiques des IgG y compris les autoanticorps impliqués dans la maladie.
Effets utiles en clinique
Les anticholinestérasiques sont principalement utilisés pour le diagnostic et le traitement symptomatique de la myasthénie.
En aucun cas, la prescription de ces médicaments ne permet d’influer sur l’évolution du processus pathologique sous jacent à l’inverse des thérapeutiques immuno-suppressives (corticoïdes, immunoglobulines, anti FcRn…).
D’autre part, les médicaments anticholinestérasiques sont parfois proposés dans le traitement symptomatique de la constipation par atonie intestinale et, par voie injectable, peuvent être utilisés pour la levée de curarisation au décours d’une anesthésie par curare non dépolarisant.
les immodulateurs dirigés contre le récepteur de la portion Fc (FcRn) des immunoglobulines G baissent les concentration d'IgG circulantes . Le FcRn est un récepteur endothélial qui dans les conditions physiologiques protège les IgG contre la dégradation intracellulaire et recycle les IgG à la surface endothéliale. Ces traitements, en bloquant le FcRn inhibent le recyclage endothélial des IgG et donc accélèrent la clairance de l'ensemble des IgG, baissent les concentrations plamatiques des IgG y compris les autoanticorps impliqués dans la maladie.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Par le maintien d’une quantité suffisante d’acétylcholine au sein de la jonction neuromusculaire via l’inhibition de sa dégradation, les anticholinestérasiques vont permettre la correction de la symptomatologie neurologique liée au bloc neuromusculaire.
L’efficacité du traitement pourra être rapidement appréciée au vue de la diminution, voire de la disparition de la fatigabilité musculaire et de l’ensemble des signes fonctionnels moteurs présentés par le patient (diplopie, troubles articulatoires, troubles masticatoires…). Cependant, pour des raisons mal précisées, les symptômes oculaires demeurent parfois réfractaires au traitement anticholinestérasique.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
La résorption digestive des anticholinestérasiques est rapide mais faible ce qui explique la nécessité de recourir à des posologies beaucoup plus importantes per os que par voie injectable.
La métabolisation de ces molécules s’effectue au niveau hépatique (glycuro-conjugaison), l’élimination sous forme de dérivés inactifs s’effectue quant à elle par voie rénale. Enfin, la durée d’action est variable selon les produits (tableau 3).
Tableau 3 : Données de pharmacocinétique des anticholinestérasiques
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Début de l’effet |
Durée d’action |
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Néostigmine - Injectable - Per os |
10 à 15 minutes 30 minutes environ |
1 à 2 heures 4 à 6 heures |
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Pyridostigmine - Forme standard - Forme retard |
30 minutes environ 30 minutes à 2 heures |
3 à 4 heures 8 à 10 heures |
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Ambénonium |
30 minutes environ |
4 à 6 heures |
Source de la variabilité de la réponse
La posologie individuelle nécessaire au contrôle des symptômes neurologiques est difficile à établir d’emblée.
Il convient de procéder à une augmentation prudente de la posologie en veillant aux signes de surdosage (tableau surdosage).
La présence d’une dysphagie chez certains patients peut gêner la première prise du médicament.
Compte tenu de la fluctuation de la symptomatologie, la posologie doit être adaptée au jour le jour par le patient selon ses besoins.
D’autre part, compte tenu du mode d’élimination, il convient de diminuer la posologie chez l’insuffisant rénal.
Enfin, l’innocuité au cours de la grossesse et de l’allaitement n’est pas établie. Leur prescription au cours de la grossesse n'est pas conseillée.
Pour les immudulateurs anti FcRn, la prinsipale source de variabilité de la réponse tient à l'apparition d'anticorps bloquants (anti médicament) qui peuvent diminuer la réponse clinique de 20 à 30%.
Situations à risque ou déconseillées
Classiquement, les contre-indications sont principalement représentées par les antécédents allergiques à la molécule, l’existence d’un bronchospasme, d’une maladie de Parkinson et d’un obstacle mécanique des voies digestives ou urinaires.
pour les immunomodulateurs anti FcRn, les contre-indications sont principalement représentées par les antécédents allergiques à la molécule. Chez les patients préalablement immunodéprimés, la baisse des IgG circulantes accentuera les risque d'infection.
Précautions d’emploi
Il convient d’éviter d’associer la pyridostigmine avec d’autres anticholinestérasiques.
D’autres associations médicamenteuses sont à considérer avec circonspection, en particulier les dérivés opiacés et barbituriques en raison du risque de dépression respiratoire et les anticholinergiques en raison d’un antagonisme pharmacologique. Il est aussi déconseillé d'associer d'autres molécules anticholinestérasiques (traitement d'Alzheimer)
De plus, compte tenu du bloc neuromusculaire sous-jacent, de nombreux médicaments sont à contre-indiquer ou à utiliser avec une extrême prudence.
Effets indésirables
En dehors des réactions d’hypersensibilité, l’apparition des effets indésirables des anticholinestérasiques est dose-dépendante.
La survenue des différents symptômes résulte de la saturation des récepteurs nicotiniques puis de l’activation des récepteurs muscariniques par l’acétylcholine présente en excès au sein des espaces synaptiques (tableau 3).
La symptomatologie peut alors traduire un état de surdosage qui nécessite parfois une prise en charge en milieu de réanimation en raison des troubles cardiovasculaires et respiratoires (tableau 4).
Tableau 3 : Principaux effets indésirables des anticholinestérasiques*
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Effets liés à l’activation des récepteurs nicotiniques |
Effets liés à l’activation des récepteurs muscariniques |
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- Fasciculations - Crampes musculaires - Myoclonies |
- Douleurs abdominales - Diarrhée - Nausées et vomissements - Sueurs - Hypersalivation - Hypersécrétion bronchique - Hypersécrétion lacrymale - Myosis - Bradycardie |
* L’ensemble de ces effets se développe de manière dose-dépendante.
Effets indésirables des immunomodulateurs anti FcRn:
- Réactions d'hypersensibilité à la perfusion
- Baisse des IgG circulantes (la baisse peut atteindre 50%)
- Mauvaise réponse vaccinale, il faut donc vacciner avant
- Baisse de la couverture aux vaccins déjà effectués
- Sensibilité aux infections notament pulmonaires
Surveillance des effets
Les effets des anticholinestérasiques sont évalués par le patient et son médecin sur l’évolution de la symptomatologie clinique, éventuellement à l’aide d’une échelle standardisée.
Outre la surveillance des effets thérapeutiques qui peuvent justifier une adaptation de la posologie du traitement, le patient ainsi que son médecin doivent rester attentifs aux signes de surdosage (tableau 4), le dosage de ces médicaments demeurant cependant inutile dans ce contexte.
Tableau 4 : Surdosage en anticholinestérasique*
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Symptomatologie |
Conduite à tenir |
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Par ordre : - Signes nicotiniques : Fasciculations, crampes, myoclonies … |
- Arrêt temporaire du traitement |
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- Signes muscariniques : Diarrhées, sueurs, hypersécrétion, bradycardie … |
- Injection d’atropine |
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- Dans les formes sévères : Troubles de la déglutition Troubles respiratoires avec apnée |
- Mesures de réanimation avec assistance ventilatoire |
* Le surdosage survient généralement lors d’un traitement à dose excessive mais aussi à dose usuelle du fait de l’amélioration spontanée de la pathologie myasthénique.