*Antiémétiques : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

La nausée est une sensation désagréable d’avoir envie de vomir, souvent accompagnée de symptômes du système nerveux sympathique et parasympathique (pâleur, sueurs froides, sialorrhée, dilatation pupillaire, tachycardie, éventuellement hypotension). Le vomissement est l’expulsion avec force par la bouche du contenu de l’estomac, du duodénum et du jéjunum.

La nausée et le vomissement sont les résultats d’un réflexe complexe dont le centre effecteur, ou « centre du vomissement », est situé dans la partie dorsolatérale de la formation réticulée du mésencéphale. La stimulation des noyaux moteurs efférents (noyau ambigu, les groupes ventraux et dorsaux de la respiration, noyau moteur du nerf vague) induit une contraction simultanée du diaphragme et des muscles abdominaux, une contraction rétrograde du petit intestin, de l’estomac et de l’œsophage et une relaxation du corps et du fundus gastrique ainsi que de l’œsophage thoracique.

Le centre du vomissement est activé par des afférences venant des organes viscéraux (tube digestif, péritoine, cœur), du système vestibulaire (acétylcholine, histamine), du cortex frontal ou limbique (GABA, histamine, acétylcholine), et par la trigger-zone chémoréceptrice (tableau 1). Les stimuli excitateurs provenant du tube digestif, mécaniques ou chimiques, sont véhiculés par le nerf vague et les voies sympathiques vers le noyau du tractus solitaire et vers l’area postrema dans lequel se trouve la trigger-zone chémoréceptrice. Cette zone est située sur le plancher du quatrième ventricule, du côté sanguin de la barrière hémato-encéphalique, si bien qu’elle est sensible aux substances émétogènes véhiculées par le sang. Elle est stimulée par l’activation des récepteurs de la sérotonine (5HT3) et de la dopamine (D2). Le noyau du tractus solitaire est stimulé par les mêmes récepteurs et par des récepteurs muscariniques (M1), de l’histamine (H1) ou de la substance P (neurokinine 1, NK1).

Tableau 1. Afférences stimulatrices du centre du vomissement et récepteurs impliqués

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les antiémétiques sont le plus souvent des antagonistes des récepteurs des neurotransmetteurs excitateurs du centre du vomissement.

En fonction de leur capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique ils ont une action périphérique et/ou une action centrale. Certains ont une sélectivité importante pour un récepteur, d’autres sont peu sélectifs et vont agir sur plusieurs systèmes de neurotransmetteurs (tableau 3). Les « sétrons » sont par exemple des antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3. A l’inverse, la métopimazine, un neuroleptique de la famille des phénotiazines, a une action antagoniste des récepteurs D2 mais aussi antihistaminique, anticholinergique et antagoniste 5HT2.

Le mécanisme d’action des antiémétiques dépend donc de leur site d’action et du système de neurotransmetteur sur lequel ils agissent (tableau 4) :

• Sur le noyau du tractus solitaire : effet inhibiteur des antagonistes 5HT3, H1, muscariniques, D2 et NK1 qui passent la barrière hémato-encéphalique,
• Sur la CTZ (Chimioreceptive Trigger Zone) : effet inhibiteur des antagonistes 5HT3 et D2, y compris pour les médicaments ne passant pas la barrière hémato-encéphalique puisque l’area postrema est en dehors de la barrière,
• Sur le cortex cérébral : benzodiazépines par leurs effets sur les récepteurs du GABA,
• Sur le tractus digestif : effet prokinétique des antagonistes des récepteurs D2, diminution du tonus vagal et des secrétions gastriques par les antagonistes muscariniques, effets antiémétique et prokinétique des agonistes 5HT4, bloc du tonus vagal par les antagonistes 5HT3.

Tableau 3 : Exemple de sélectivité des antiémétiques

Tableau 4 : Site d’action des antiémétiques

Effets utiles en clinique

Les antihistaminiques antiémétiques sont utilisés dans la prévention du mal des transports.

La scopolamine est utilisée en patch cutané également dans la prévention du mal des transports. Ses effets anticholinergiques peuvent être utiles pour traiter l’hypersalivation ou les hypersecrétions bronchiques dans des maladies neurologiques ou en soins palliatifs.

Antagonistes dopaminergiques

• La dompéridone a une efficacité modérée dans toutes les formes de nausées notamment d’origine périphérique. Puisqu’elle ne passe pas la barrière hématoencéphalique, elle est le seul antagoniste D2 qui peut être utilisé dans la maladie de Parkinson, notamment pour contrer les effets indésirables périphériques des médicaments dopaminergiques (nausées).
• Les autres antagonistes D2 sont utilisés dans les nausées d’origine centrale. Les neuroleptiques à fort passage dans le SNC (phénotiazines ou butyrophérones) peuvent également être utiles dans les hoquets rebelles et bien sûr dans leurs indications psychiatriques (schizophrénie) ou neurologiques (mouvements anormaux de la chorée de Huntington, syndrome de Gilles de la Tourette).

Antagonistes 5HT3

Ils ont été montrés plus efficaces que les neuroleptiques, notamment dans les nausées aigues et retardées des chimiothérapies et dans les nausées post-opératoires.

Antagoniste NK1

L’aprépitant est utilisés en prévention des nausées aigues et surtout retardées des chimiothérapies émétisantes en association avec les corticoïdes et un antagoniste 5HT3.

Autres antiémétiques

Les corticoïdes sont utilisés pour traiter les nausées induites par les chimiothérapies ou en post-opératoire. Ils sont également utiles dans les nausées secondaires à l’hypertension intracrânienne.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Antihistaminiques et antimuscariniques

Les antihistaminiques agissent en bloquant les récepteurs H1 au niveau vestibulaire, dans la CTZ, et au niveau central.

Les antimuscariniques agissent au niveau des récepteurs cholinergiques en périphérie (estomac, nerf vague, vestibule) et en central (CTZ et centre du vomissement).

Antagonistes dopaminergiques

Ils ont tous des effets périphériques prokinétiques au niveau de l’estomac en bloquant le frein dopaminergique.

Ils agissent également au niveau de la CTZ et, pour les neuroleptiques qui passent la barrière hémato-encéphalique, au niveau du noyau du tractus solitaire.

Antagonistes 5HT3

Ils agissent en périphérie en bloquant le tonus du nerf vague et au niveau central (CTZ et centre du vomissement).

Antagoniste NK1

L’aprépitant agit en bloquant les récepteurs de la substance P neurokinine 1 au niveau du centre du vomissement.

Autres antiémétiques

Le mode d’action des corticoïdes dans la prévention des nausées reste mal connu.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Antihistaminiques et antimuscariniques

Il existe peu de données sur les paramètres pharmacocinétiques des antihistaminiques antiémétiques.

La scopolamine en dispositif transdermique a une libération plus importante du principe actif lors des 24 premières heures puis a une cinétique en plateau stable jusqu’à 72h. Après retrait du patch, la décroissance de la concentration plasmatique est lente (1/3 de la concentration précédente après 24h).

Antagonistes dopaminergiques

La dompéridone est métabolisée par le foie (CYP3A4 essentiellement) avec un fort effet de premier passage hépatique. Elle est éliminée par le rein. Sa demi-vie est de 7-9h mais augmente jusqu’à 20h en cas d’insuffisance rénale sévère. La dompéridone peut passer dans le SNC à fortes doses ou en cas de rupture de la barrière.

Les autres antagonistes à faible effet central (alizapride, métoclopramide et métopimazine) ont une demi-vie de 3-6h et sont éliminés par voie rénale avec un faible métabolisme hépatique.

Antagonistes 5HT3

Les sétrons ne posent pas de problème pharmacocinétique particulier. Ils sont métabolisés par le foie et éliminés par voie hépatique (ondansétron, granisétron) ou rénale (tropisétron). Leur demi-vie d’élimination est de 6-8h.

Antagoniste NK1

L’aprépitant a une cinétique non linéaire. Il est métabolisé par le CYP3A4.

Source de la variabilité de la réponse

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale peut entraîner un surdosage en dompéridone par diminution de son élimination.

Insuffisance hépatique

Les antagonistes 5HT3 sont à utiliser avec précaution dans l’insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

La tolérance des personnes âgées aux antagonistes dopaminergiques, scopolamine ou antihistaminiques peut être moins bonne du fait de leur action centrale. Les personnes âgées seront notamment plus sensibles aux effets sédatifs et aux effets anticholinergiques (troubles de mémoire, hypotension, risque de rétention urinaire).

Maladie de parkinson

La plupart des antiémétiques à action centrale, antagonistes D2 mais aussi antihistaminiques et antagonistes 5HT3, peuvent avoir des effets extrapyramidaux. Seule la dompéridone peut être utilisée dans cette maladie.

Situations à risque ou déconseillées

Les antagonistes dopaminergiques contre indiquées en cas de maladie de parkinson ou de phéochromocytome.

Du fait de leurs propriétés anticholinergiques, les antagonistes dopaminergiques, les antihistaminiques et les antimuscariniques sont contre indiqués en cas de rétention urinaire ou de glaucome à angle fermé.

Précautions d’emploi

Tous les antiémétiques peuvent entraîner une somnolence et sont donc à utiliser avec précaution lors de la conduite de véhicules. L’association avec l’alcool majore l’effet de somnolence notamment avec les antagonistes dopaminergiques et les antihistaminiques.

Les médicaments métabolisés par le CYP3A4 – dompéridone et aprépitant – sont à utiliser avec précaution lors de l’association avec les médicaments inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénytoïne par exemple) qui diminuent leur concentration et leur efficacité, et avec les médicaments inhibiteurs enzymatiques qui augmentent leur concentration et leur toxicité (kétoconazole par exemple).

Depuis février 2014, l'ANSM a limité l'utilisation de certains anti-émétiques:
- dompéridone : seule utilisation pour la prévention des nausées et vomissements chez l'adulte et l'enfant
- métoclopramide : 

• chez l'enfant : prévention des nausées et vomissements post-opératoires ou induits par la chimiothérapie
• chez l'adulte : idem + radiothérapie et traitement des nausées et vomissements

Effets indésirables

Effets sédatifs

Tous les antiémétiques ont des effets sédatifs majorés par l’association avec l’alcool ou les autres psychotropes. Cependant, ces effets sont surtout présents avec les antihistaminiques et les antagonistes dopaminergiques à effet central fort.

Les antagonistes 5HT3 et NK1 entraînent peu de somnolence.

Effets anticholinergiques

Les antihistaminiques, antimuscariniques et antagonistes dopaminergiques ont tous des effets anticholinergiques (sauf la dompéridone) : sècheresse de la bouche, constipation, rétention urinaire, troubles de l’accomodation et de la convergence, plus rarement hypotension.

Chez le sujet âgé ils peuvent accentuer ou provoquer des troubles de mémoire.

Effets antidopaminergiques

Il s'agit de troubles essentiellement moteurs.

Les antagonistes dopaminergiques à action centrale peuvent être responsables de syndromes extrapyramidaux (rigidité, akinésie). C’est le cas pour ceux ayant un effet central fort (halopéridol et chlorpromazine) mais aussi ceux à effet central faible surtout chez le sujet âgé ou lors de prises au long court. Avec ces médicaments, il existe également un risque de dyskinésies aigues (dystonie bucco-faciale par exemple) ou de dyskinésies tardives, limitant leur utilisation à certaines indications chez l'adulte et surtout chez l'enfant (prévention des nausées et vomissements post-opératoires ou induits par la chimiothérapie).
Seule la dompéridone est théoriquement dépourvue de ces effets bien qu’ils aient été décrit lors de prise de fortes doses ou lors de rupture de barrière hémato-encéphalique.

Des troubles moteurs extrapyramidaux ont également été décrits avec les antihistaminiques et les antagonistes 5HT3. Leurs mécanismes d’apparition restent mal compris.

Effets cardiaques

Des allongements de l'intervalle QT ont été observés chez les patients prenant de la dompréidone conduisant depuis février 2014 à la restriction d'utilisation aux seules indications de nausées et vomissements (auparavant pour gastroparésie, reflux gastro-oesophagien, mais aussi en utillisation de stimulant de la lactation).

Effets endocriniens

les antagonistes D2 augmentent la secrétion de prolactine hypophysaire et peuvent être responsable de galactorrhée, gynécomastie, aménorrhée.

Antagonistes 5HT3

Les céphalées sont le principal effet indésirable des anti-5HT3 (effet sérotoninergique). Les autres effets indésirables sont la constipation, les réactions anaphylactiques pour les formes injectables et les syndromes extrapyramidaux.

Antagoniste NK1

Le principal effet indésirable des antagonistes NK1 est la fatigue, l’asthénie. Des hoquets ont également été décris.

Surveillance des effets

Aucune surveillance particulière n’est préconisée lors de la prescription d'antiémétiques.