Antidotes d’action pharmacodynamique
Résumé de la fiche
Les antidotes exercent leurs effets à travers différents mécanismes d'action : certains modifient la « toxicocinétique » du toxique, d'autres interviennent sur la « toxicodynamie » (parfois ces deux mécanismes sont étroitement liés), et certains agissent directement en corrigeant en aval les effets « spécifiques » du toxique.
Un antidote à action pharmacodynamique est une substance ou un agent qui neutralise ou annule les effets d'un médicament ou d'une substance toxique en agissant au niveau de la pharmacodynamique, c'est-à-dire au niveau des interactions entre le médicament et les récepteurs cellulaires, les voies métaboliques, ou les processus biologiques impliqués. En d'autres termes, il agit sur les effets du médicament une fois qu'il est déjà dans le corps, plutôt que sur sa concentration ou sa distribution. Par exemple, certains antidotes d'action pharmacodynamique peuvent bloquer les récepteurs auxquels se lie un médicament toxique, réduisant ainsi ses effets nocifs (ex. naloxone et opioïdes). Dans d’autres cas (-oximes), ils agissent par réactivation d'un système enzymatique, par rupture d'une liaison covalente (ex. pralidoxime et inhibiteurs des cholinestérases).
Item(s) ECN
(R2C) : 337 : Principales intoxications aiguësRappel physiopathologique
Un antidote est une substance ou un traitement utilisé pour neutraliser ou contrer les effets d'un médicament, d'un poison ou d'une toxine.
Une toxine est une substance toxique fabriquée par un organisme vivant tel une bactérie, un champignon, une plante ou un animal, et injectée activement dans un organisme.
Un poison, en revanche, est une substance nocive pour les organismes vivants, quelle que soit son origine. Les poisons peuvent être d'origine naturelle (champignon, plante), ou synthétiques (comme certains produits chimiques industriels). Les poisons peuvent être introduits dans le corps de différentes manières, notamment par ingestion, inhalation, absorption cutanée ou injection.
Les antidotes peuvent être classés de différentes manières en fonction de divers critères :
- selon la voie d’administration : orale (charbon activé utilisé pour traiter un surdosage en carbamazépine), ou intraveineuse (glucagon et hypoglycémies graves à l’insuline) ;
- selon leur propriétés chimiques : chélateurs (EDTA et métaux lourds), agents de conversion (bleu de méthylène permettant la réduction de la méthémoglobine en hémoglobine), adsorbants (charbon activé utilisé pour traiter un surdosage en carbamazépine) ... ;
- selon l’indication clinique : traite plusieurs types d’empoisonnement (flumazénil bloquant les récepteurs aux benzodiazépines), ou est spécifique à une toxine particulière (sérum anti-venin neutralisant spécifiquement la toxine d’un type de serpents venimeux) ;
- et selon leur mécanisme d’action : toxicinétique (N-acétylcystéine neutralisant le métabolisme hépatique toxique du paracétamol), pharmacodynamique (naloxone se liant aux récepteurs opioïdes et bloquant leur action), traitement « spécifique » des effets du toxique (vitamine K corrige les effets antivitamines K de la warfarine).
En effet, les antidotes peuvent intervenir de différentes manières : en agissant sur la cinétique du toxique (« toxicinétique »), en bloquant ses effets sur les cellules (modifiant la « toxicodynamie » du toxique), ou en corrigeant en aval les effets « spécifiques » du toxique.
Cette fiche aborde ici les antidotes à mécanisme d’action « pharmacodynamique ».
Médicaments existants
Voici ci-dessous quelques exemples notables de médicaments antidotes à action pharmacodynamique (Tableau 1).
Tableau 1. Exemples de médicaments antidotes à action pharmacodynamique
| Médicament ou toxique | Agent antidote | Spécialité pharmaceutique | Indication |
| Benzodiazépines | Flumazénil | - | Suspicion de surdosage en benzodiazépines avec coma et/ou insuffisance respiratoire aiguë justifiant une intubation |
| Opioïdes | Naloxone | Narcan® (inj.), Prenoxad® (IM), Nyxoid® (pulv. nasale), Nalscue® (pulv. nasale) | Suspicion de surdosage en opiacé et coma et/ou dépression respiratoire justifiant une intubation ; efficacité limitée dans le traitement des intoxications à la buprénorphine (qui est un agoniste partiel des récepteurs opioïdes de type µ) |
| Bétabloquants, inhibiteurs calciques | Glucagon | Glucagen® (SC, IM, ou IV selon l'indication) | - Suspicion de surdosage en bétabloquants (les amines vasopressives, comme la dobutamine, peuvent également être utilisées dans cette indication) ou de surdosage en inhibiteurs calciques - Peut également être utilisé en cas d'intoxication à l'insuline (bien que le glucose soit de loin l'antidote à utiliser en 1re intention) |
| Inhibiteurs des cholinestérases | Pralidoxime | Contrathion® (IV ou PO), Ineurope® (IM ; contient également de l'atropine, et de l'avizafone, prodrogue du diazépam) | - Intoxication par les insecticides organophosphorés anticholinestérasiques et les organophosphorés neurotoxiques (gaz sarin, liquide VX, gaz soman, gaz tabun...), après restauration d'une ventilation efficace et l'utilisation d'atropine (l'atropine entre en compétition avec l'acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques) - N'est pas utile lors d'intoxications par carbamates insecticides (dont l'activité anticholinestérasique est, elle, réversible) |
| Neuroleptiques | Dantrolène | Dantrium® (IV) | - Prévention et traitement de l'hyperthermie maligne per-anesthésique - Traitement curatif du syndrome malin des neuroleptiques (ne figure pas sur l'AMM) |
| Hydrazines, isoniazide (dérivé de l'hydrazine), champignon gyromitre (gyramitrine se transforme en hydrazine) | Pyridoxine (vitamine B6) | Becilan® (IM ou IV), Cariban® (PO), Cystine® (PO) | Dose supposée ingérée > 2 g avec convulsion |
| Bétabloquants, inhibiteurs calciques | Insuline euglycémique (afin d'assurer l'euglycémie, il faut administrer simultanément une perfusion de glucose) | - | Toxicité cardiovasculaire sévère (hypotension, hypoperfusion systémique) lors d’un surdosage en inhibiteur calcique et/ou un bétabloquant |
| Méthotrexate | Acide folinique | Folinoral® (PO), Elvorine® (IV et IM), Lederfoline® (PO) | Dose supposée ingérée > 1000 mg/m2 et en tenant compte de la méthotrexatémie (> 0,05 mg/L), insuffisance rénale |
| Digitaliques (ex. digoxine) | Fragments Fab des anticorps antidigitaliques | Digifab® (IV) | Surdosage en digitalique, prise en charge par : - Neutralisation semi-molaire (prophylactique) : bradycar‑ die ≤ 50 bpm réfractaire à 1 mg d'atropine IV ; BAV (quel que soit le degré) ; kaliémie ≥ 4,5 mmol/L - Neutralisation molaire (curative) : arythmies ventriculaires (fbrillation ventriculaire ou tachycardie) ; bradycardie sévère ≤ 40 bpm réfractaire à 1 mg d'atropine IV ; hypokaliémie ≥ 5,5 mmol/L ; infarctus mésentérique ; choc cardiogénique |
Mécanismes d’action des différentes molécules
Certains antidotes à action pharmacodynamique agissent sur le couple toxique-récepteur par antagonisme spécifique, l'antidote agit alors par compétition : ex. naloxone se liant aux récepteurs opioïdes et bloquant leur action (Tableau 2). La concentration des deux substances au niveau du récepteur, et leur affinité respective pour ce dernier vont intervenir dans l’effet pharmacologique de l’antidote.
D’autres antidotes à action pharmacodynamique (-oximes) agissent par réactivation d'un système enzymatique, par rupture d'une liaison covalente : ex. pralidoxime rompant la liaison covalente entre l'enzyme cholinestérase et le groupe phosphate présent dans les agents neurotoxiques de type organophosphorés.
Tableau 2. Mécanismes d’action de plusieurs médicaments antidotes à action pharmacodynamique, et effets utiles en clinique
| Médicament ou toxique | Agent antidote | Mécanisme d'action général | Mécanisme d’action spécifique / Pharmacodynamie | Effets utiles en clinique |
| Benzodiazépines | Flumazénil | Antidote déplaçant le toxique de sa cible | Antagoniste spécifique compétitif du récepteur-canal GABAergique aux benzodiazépines, en se fixant sur la sous-unité gamma | Réversion d'un effet sédatif induit par les benzodiazépines, rétablir une respiration spontanée |
| Opioïdes | Naloxone | Antidote déplaçant le toxique de sa cible | Antagoniste spécifique des récepteurs aux opiacés de type µ, sans effet agoniste (sans effet dépresseurs des opioïdes) ; administrée seule, elle est dépourvue de propriétés pharmacologiques propres | - Diagnostic et/ou traitement des comas ou des dépressions respiratoires des intoxications aiguës par les opioïdes - Utilisée en anesthésiologie pour antagoniser les effets des morphiniques (réveil) |
| Bétabloquants, inhibiteurs calciques | Glucagon | Antidote shuntant la liaison toxique-récepteur | Le glucagon active une adénylate cyclase différente de celle des récepteurs bêta-adrénergiques, stimule la synthèse d'AMP cyclique. Cela va entraîner l’activation d’une protéine kinase A, favorisant in fine l’augmentation du calcium intracellulaire et conduisant à l’augmentation de la contraction musculaire (inotropisme positif), ainsi que l’augmentation de la vitesse de dépolarisation initiale des fibres du nœud auriculo-ventriculaire qui accroît sa vitesse de propagation (effet dromotrope positif). et augmente la contractilité et le rythme cardiaque. |
Inotrope positif, dromotrope positif, chronotrope positif. |
| Inhibiteurs des cholinestérases | Pralidoxime | Antidote corrigeant les effets du toxique | Réactivateur enzymatique des cholinestérases ; se fixe sur le groupement alkyl-phosphate de la cholinestérase alkyl-phosphorylée (par l'insecticide) et le détache de l’acétyl-cholinestérase qui est ainsi régénérée | - Réactive l'enzyme cholinestérase qui était fixée de manière covalente au toxique - L'hydrolyse physiologique de l'acétylcholine en choline et acide acétique est alors de nouveau possible par la cholinestérase, diminuant les symptomes muscariniques cholinergiques d'une telle intoxication |
| Neuroleptiques | Dantrolène | Antidote corrigeant les effets du toxique | Les symptômes de l'hyperthermie maligne sont dus à la libération de calcium au niveau du réticulum sarcoplasmique entraînant une augmentation de calcium myoplasmique : hypermétabolisme, causant l’hyperthermie, l’acidose métabolique et les autres symptômes. Le dantrolène inhiberait le relargage massif du calcium présent dans le réticulum sarcoplasmique et provoqué par les neuroleptiques. Son action est sélective et n’a pas d’influence sur la transmission neuromusculaire ni aucun effet mesurable sur l’excitation membranaire. |
Prévient le catabolisme aigu dans la cellule musculaire |
| Hydrazines, isoniazide (dérivé de l'hydrazine), champignon gyromitre (gyramitrine se transforme en hydrazine) | Pyridoxine (vitamine B6) | Antidote shuntant la liaison toxique-récepteur | Comme d'autres hydrazines, l'isoniazide agit en inhibant les enzymes dont le fonctionnement dépend de la vitamine B6 (pyridoxine) ou sa forme active (phosphate de pyridoxal), que ce soit : - En se liant directement à elle - En inhibant la pyridoxine-kinase permettant la production de la forme active (phosphate de pyridoxal) : inhibition de la glutamic acide decarboxylase (GAD) qui transforme l'acide glutamique en GABA, diminution du GABA expliquant l'apparition des convulsions La supplémentation en pyridoxine est un antidote des surdosages en isoniazide. |
Diminution des risques de neuropathies induites par l’isoniazide |
| Bétabloquants, inhibiteurs calciques | Insuline euglycémique (afin d'assurer l'euglycémie, il faut administrer simultanément une perfusion de glucose) | Antidote shuntant la liaison toxique-récepteur | En cas d’intoxication aux inhibiteurs calciques, on assisterait à un bas débit entraînant : une diminution de l’apport de nutriments (glucose) aux cellules, une déviation du métabolisme myocardique vers l’utilisation préférentielle du glucose, une diminution de la sécrétion pancréatique d’insuline et une résistance périphérique à l’insuline. L’insulinothérapie euglycémique pourrait jouer sur l’ensemble de ces paramètres en favorisant la pénétration du glucose et son utilisation par les cellules myocardiques. | L'insuline possède des propriétés inotropes par augmentation du substrat énergétique myocardique. Utilisée à haute dose et en association à une perfusion continue de sérum glucosé afin de maintenir une glycémie normale, elle améliore l'inotropisme en cas d'intoxication par certains cardiotropes. |
| Méthotrexate | Acide folinique | Antidote déplaçant le toxique de sa cible | Antagoniste biochimique des agents inhibiteurs de la dihydrofolate réductase, permettant de nouveau la synthèse d'ADN | Lorsque le méthotrexate est utilisé à forte dose, l'acide folinique s'oppose à l'apparition des manifestations toxiques hématologiques, cutanéo-muqueuses et digestives, sans réduire son action antitumorale. |
| Digitaliques (ex. digoxine) | Fragments Fab des anticorps antidigitaliques | Neutralisation, antidote déplaçant le toxique de sa cible | - L'efficacité clinique repose sur une liaison rapide et presque complète de la fraction libre de la digoxine présente dans l'espace extracellulaire, entraînant la formation de complexes anticorps-glycoside inactifs. Le gradient de concentration provoque une diffusion du glycoside intracellulaire vers l'espace extracellulaire où il est neutralisé durablement par les anticorps (l'antidote agit donc également sur la toxicinétique du toxique). - De plus, l'antidote a une affinité pour la digoxine plus importante que l’affinité de la digoxine pour son récepteur de pompe à sodium ce qui favorise la dissociation de la digoxine de ses récepteurs et réduit par conséquent les effets cardiotoxiques. |
Importante élévation des concentrations sériques de digoxine lié aux anticorps (visible par suivi thérapeutique pharmacologique) et diminution du glycoside libre pendant la perfusion des anticorps antidigitaliques |
Effets utiles en clinique
Les effets utiles en clinique de certains antidotes à action pharmacodynamique sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessus. Ces exemples illustrent comment les antidotes à action pharmacodynamique peuvent être vitaux en clinique pour inverser les effets toxiques des médicaments surdosés.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
La pharmacodynamie des effets utiles en clinique est décrite pour quelques exemples d’antidotes à action pharmacodynamique, dans le Tableau 2 ci-dessus.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Les caractéristiques pharmacocinétiques importantes de plusieurs antidotes à action pharmacodynamique sont présentées dans le Tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3. Caractéristiques pharmacocinétiques et source de la variabilité de la réponse de quelques antidotes à action pharmacodynamique
| Agent antidote | Délai d'action | Durée d'action | Tmax | Biodisponibilité | Volume de distribution (L/kg) | Fixation protéique | Demi-vie | Source de variabilité de la réponse |
| Flumazénil | 1,5 min | 1-2 h | Fin de perfusion | 100 % (car IV) | 0,9-1,1 (faiblement lipophile) | ≈ 50 % | 40-80 min | Insuffisance hépatique : ↗ demi-vie d’élimination, ↘ clairance totale |
| Naloxone | 1-2 min en IVD, 3 min en IM ou SC, 2-3 min par voie nasale | 20-30 min en IVD, 2-3 h en IM ou SC, 30-60 min par voie nasale | Fin de perfusion, 15-30 min par voie nasale | 100 % par voie IV, 30-40 % par voie IM, 40 % par voie nasale, effet de premier passage hépatique important rendant la voie orale inutilisable | ≈ 2 (hautement lipophile) | 32-45 % | 30-120 min | Métabolisme hépatique, par glucuronoconjugaison, métabolite principal : naloxone-3-glucuronide |
| Glucagon | 1 min en IV, 5-15 min en IM | 5-20 min après voie IV, 10-40 min après voie IM | Fin de perfusion | 100 % par voie IV, 80-90 % par voie IM | 0,25 (pas lipophile) | - | 3-6 min de demi-vie plasmatique, 30-45 min après voie IM | Dans l'indication d'une hypoglycémie, le glucagon, qui induit habituellement une glycogénolyse, ne sera pas efficace chez les patients dont les réserves de glycogène hépatique sont épuisées. C’est pourquoi le glucagon a peu ou pas d’effet en cas de jeûne prolongé, d’insuffisance adrénergique, d’hypoglycémie chronique ou d’hypoglycémie induite par l’alcool (qui est un inhibiteur de la néoglucogenèse hépatique). |
| Pralidoxime | Court | 4-5 h | Fin de perfusion ; 25-60 min par voie IM | 100 % par voie IV | 1,7-13,8 ; large diffusion dans le compartiment extracellulaire, ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique | Non liée aux protéines plasmatiques | 1-3 h | La prise de lait ou de corps gras favorise l’absorption des organophosphorés. |
| Dantrolène | Court | 8-12 h | Fin de perfusion | 100 % (car IV) | Approximativement 0,5 | - | 4-8 h ; 12 h pour un patient atteint d’hyperthermie maligne | L'antidote ne peut fonctionner que si le calcium n’a pas été entièrement vidé du réticulum sarcoplasmique, c’est-à-dire que le dantrolène doit être utilisé aussi vite que possible, sous réserve que la perfusion du muscle est toujours correctement assurée. |
| Pyridoxine (vitamine B6) | Court | - | Fin de perfusion | 100 % (car IV) | 0,07-0,17 | Le principal métabolite actif de la pyridoxine (le pyridoxal 5-phosphate) est libéré dans le sang, où il se lie fortement aux protéines plasmatiques. | Demi-vie plasmatique : 1,7 h | - |
| Insuline euglycémique (afin d'assurer l'euglycémie, il faut administrer simultanément une perfusion de glucose) | 20-60 min | Se prolonge plusieurs heures après la fin de la perfusion | Fin de perfusion | 100 % (car IV) | Egal au volume du liquide extracellulaire, soit environ 20 % du poids corporel | - | Dans la circulation sanguine : quelques min | La modification ou la diminution des symptômes précurseurs d'hypoglycémie peut survenir chez les patients présentant un diabète de longue durée, une neuropathie diabétique ou prenant simultanément d'autres médicaments tels que les bêtabloquants. |
| Acide folinique | Court | ≈ 6 h | Fin de perfusion ; 1-2 h par voie orale | 100 % par voie IV ; 90-97 % par voie orale (Au-delà de 50 mg d'acide folinique, l'absorption digestive diminue, conséquence d'une saturation du mécanisme de transport actif des folates : la biodisponibilité absolue est alors d'environ 70-75%.) | - | 50 % (majoritairement l'albumine) | 32 à 35 minutes pour la forme L active (lévofolinate de calcium) après voie IV ; 6-7 h après voie orale | - |
| Fragments Fab des anticorps antidigitaliques | Court, dans l'heure | 3-4 jours | Fin de perfusion | 100 % (car IV) | 0,3-0,4 | - | 15-23 h | Un traitement préalable par fragments Fab ovins spécifiques de la digoxine semble indiquer un risque de sensibilisation à la protéine sérique de mouton, et une possible diminution de l’efficacité du médicament en raison de la présence d’anticorps humains contre les fragments Fab ovins. |
Source de la variabilité de la réponse
Le Tableau 3 ci-dessus fournit quelques éléments sur la variabilité de réponse de ces antidotes.
Situations à risque ou déconseillées
Les situations à risque ou déconseillés sont présentées ci-dessous pour quelques exemples de médicaments antidotes à action pharmacodynamique (Tableau 4).
Tableau 4. Précautions d’emploi, effets indésirables, et surveillance des effets de certains antidotes à action pharmacodynamique
| Agent antidote | Situations à risque ou déconseillées | Précautions d'emploi | Effets indésirables | Surveillance des effets |
| Flumazénil | Patients ayant reçu des benzodiazépines ou apparentés pour une pathologie présentant un risque vital (augmentation de la pression intracrânienne, état de mal épileptique). | - En cas de surdosage polymédicamenteux avec des médicaments abaissant le seuil épileptogènes (ex. antidépresseurs tricycliques), l'antagonisme de l'effet des benzodiazépines par le flumazénil peut favoriser la survenue de crises convulsives. - Chez les patients ayant reçu des doses élevées de benzodiazépines et/ou traités au long cours (dépendance, addiction), le bénéfice de l’utilisation de flumazénil doit être soigneusement pesé face au risque éventuel de déclenchement de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. |
Nausées, vomissements | Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines peuvent réapparaître progressivement du fait d'une durée d’action souvent plus courte du flumazénil. Une surveillance est nécessaire, et rallongée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. |
| Naloxone | - | - La naloxone n’a pas d’activité pharmacologique propre, autrement dit chez un patient non exposé aux agonistes opiacés, la naloxone n’aura pas d’effet. Un test à la naloxone pourra donc s’effectuer chez un patient prenant des opiacés pour aider au diagnostic étiologique des comas toxiques ainsi que dans le traitement de la dépression respiratoire des intoxications aiguës par les opiacés. - Les patients ayant des antécédents d’affections cardiovasculaires ou recevant des médicaments ayant des effets indésirables cardiovasculaires potentiels doivent faire l'objet d'une surveillance particulière. |
- Appareil cardiovasculaire : hypertension, trouble du rythme ventriculaire, œdème aigu pulmonaire - Système nerveux : agitation, anxiété - Peut entraîner un syndrome de sevrage, chez des patients avec une intoxication chronique aux opioïdes ; ou des douleurs, chez des patients traités par des opioïdes pour des douleurs chroniques |
- État de conscience - Signes vitaux, surtout la fréquence respiratoire : la durée d’action de certains opioïdes (dihydrocodéine, oxycodone, fentanyl et méthadone, par exemple) peut être plus longue que celle de la naloxone conduisant à un risque de résurgence de la dépression respiratoire même après une première amélioration des symptômes - Saturation à l’air ambiant - Signes de sevrage aux opioïdes - Signes d’exacerbation de la douleur |
| Glucagon | Phéochromocytomes : car le glucagon stimule la libération de catécholamines ; en cas de phéochromocytome, il peut donc provoquer une libération massive de catécholamines par la tumeur, avec survenue d’une crise hypertensive aiguë | - Glucagonome - Insulinome : car le glucagon a une action hyperglycémiante qui s'oppose à l'effet de l'insuline |
- Réactions allergiques, troubles digestifs, tachycardie, hypoglycémie secondaire en fin de traitement - Possibilité d'hypokaliémie en cas de surdosage |
- Protection des voies respiratoires (vomissements) - Signes vitaux - ECG : fréquence cardiaque, conduction atrio-ventriculaire - Glycémie, kaliémie |
| Pralidoxime | - | - Les doses doivent être réduites chez les patients ayant une fonction rénale altérée car la pralidoxime est éliminée par les reins. - La pralidoxime serait d’autant plus efficace qu’elle est administrée peu de temps après l’intoxication (fait controversé). Elle aurait moins d’effet si le délai entre l’intoxication et le début du traitement est > 36 h. La raison de cette recommandation est le phénomène connu d'"aging", ou vieillissement de l'enzyme. La phosphorylation de la cholinesterase devient alors irréversible par déalkylation. L'enzyme n'est plus fonctionnelle, et n'est pas réactivable. Dans ce cas, c'est la synthèse de nouvelles cholinestérases qui permettra le retour à une activité fonctionnelle normale. |
- Vertiges - Diplopie - Vision floue - Céphalées - Tachycardie - Laryngospasme - Elévation de la pression artérielle (la pralidoxime semble en effet présenter un effet atropine-like par interaction avec les récepteurs cholinergiques, d'où des effets antimuscariniques) |
- Respiration - Signes vitaux : pupille, fréquence cardiaque - ECG |
| Dantrolène | - Association contre-indiquée : vérapamil, diltiazem - Association déconseillée : autres inhibiteurs calciques, myorelaxants non dépolarisants (ex. vécuronium, qui augmente ses effets) |
- En raison du pH élevé de la solution (pH 9,5), les injections/perfusions extravasculaires doivent être évitées car elles peuvent aboutir à une nécrose des tissus. En raison du risque d’occlusion vasculaire, les injections intra-artérielles doivent être évitées. - Une augmentation du potassium sérique a été démontrée chez l’animal à la suite de la prise de dantrolène. |
- Asthénie, somnolence - Thrombophlébite - Rares réactions allergiques cutanées - Hypotonie utérine - Fatigue musculaire pouvant compromettre la protection du carrefour aérodigestif et la ventilation - Possible hépatotoxicité dose-dépendante |
- Signes d'hyperkaliémie - Score de Glasgow - Signes de phlébite au site d’injection - NFS-plaq. - Diminution de l'hypermétabolisme musculaire : baisse de la créatine kinase et de la myoglobinurie (1-3 j) - Transaminases |
| Pyridoxine (vitamine B6) | Contre-indications : - Allergie aux sulfites (excipient) - Traitement avec la lévodopa : car le métabolisme périphérique de la lévodopa est facilité par la pyridoxine (qui est un cofacteur de la DOPA décarboxylase) ; nécessité d'utiliser un inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique |
- | - Tachypnée - Possibilité de choc anaphylactique aux sulfites (excipient) - A fortes doses (> 30 g) : possibles neuropathies sensitives réversibles en 6 mois après l'arrêt du traitement, possibles convulsions |
- État de conscience - Convulsions - Signes vitaux |
| Insuline euglycémique (afin d'assurer l'euglycémie, il faut administrer simultanément une perfusion de glucose) | Hypoglycémie | L'utilisation de posologies mal adaptées ou l'arrêt du traitement, en particulier chez les diabétiques insulinodépendants, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique dont le pronostic peut être fatal. | - Hypoglycémie - Hypokaliémie |
- Balance liquidienne - État de conscience - Signes vitaux - Glycémie (toutes les 30 min, même après la fin de la perfusion), kaliémie |
| Acide folinique | - Le folinate de calcium ne doit pas être utilisé pour le traitement des anémies dues à un déficit en vitamine B12. - Le médicament par voie injectable contient du lactose (excipient). Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). |
- Selon les protocoles, cette prévention doit être débutée : à la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré pendant 24 heures ou plus ; ou au plus tard 24 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré en 3 h - Diminution des taux plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (phénobarbital et primidone, phénytoïne), par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs - Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5 fluoro-uracile : le mécanisme de cette interaction implique la conversion de l'antidote en folate réduit 5,10-méthylènetétrahydrofolate (CH2FH4), qui agit ensuite en stabilisant la liaison de la fluorodésoxyuridine (FdUMP ; produite à partir du 5-fluorouracile) à sa cible, la thymidylate synthase |
- Réactions allergiques - Neurologique : agitation, irritabilité, et hyperactivité ont été rapportés lors de la prise de supplément d’acide folique - Irritation gastrique et nausées lorsque donné par voie orale |
Aucun monitorage n’est nécessaire outre celui recommandé pour l’intoxication au méthotrexate. |
| Fragments Fab des anticorps antidigitaliques | Patients allergiques à la papaïne : la papaïne est utilisée pour scinder l’anticorps entier en fragments Fab et Fc ; il est donc possible que l'antidote contienne des traces de papaïne ou des résidus inactifs de papaïne | - L'antidote est constitué de protéines hétérologues d’origine animale : possibles réactions anaphylactiques. Cependant, puisque le fragment Fab de l’anticorps est dépourvu de déterminants antigéniques du fragment Fc, le risque immunogène est plus faible pour les patients qu’avec l’utilisation de molécules d’immunoglobulines complètes. - Chez un patient anéphrique, il convient de surveiller la possible réapparition d’un bloc auriculo-ventriculaire du à la digoxine : le complexe digoxine-fragments Fab pourrait ne pas être éliminé du sang par filtration glomérulaire |
- Hypokaliémie possible : surtout dans les 4 premières heures de traitement, due à la réactivation de l’ATPase sodium-potassium - Tachycardie : surtout si fibrillation auriculaire ; en réponse à la suppression des effets des digitaliques sur le nœud auriculo-ventriculaire - Exacerbation de l’insuffisance cardiaque préexistante : due à la suppression des effets inotropes des digitaliques (Au besoin, d’autres agents inotropes peuvent être utilisés par voie IV tels que la dopamine, la dobutamine ou des vasodilatateurs.) - Réaction allergique (rare) : particulièrement ceux ayant des antécédents d'allergie aux antibiotiques |
- En général, les méthodes de dosage du laboratoire (immunochimie par particle-enhanced turbidimetric inhibition immunoassay -PETINIA-) ne permettent pas de différencier la fraction libre de la fraction liée, on n'observe donc pas de diminution soudaine de digoxinémie - Signes vitaux - ECG - Kaliémie |
Précautions d’emploi
Les précautions d’emploi de plusieurs antidotes à action pharmacodynamique sont énumérées dans le Tableau 4 ci-dessus. En suivant ces précautions d'emploi, les professionnels de santé peuvent optimiser l'utilisation des antidotes à action pharmacodynamique tout en assurant la sécurité des patients.
Effets indésirables
Les effets indésirables de certains antidotes à action pharmacodynamique sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessus. Il est important de noter que ces effets indésirables sont généralement rares et que les avantages de l'utilisation d'antidotes à action pharmacodynamique l'emportent souvent sur les risques associés. La surveillance étroite des patients et la gestion appropriée des effets indésirables restent essentielles pour l’amélioration de l’état de santé des patients.
Surveillance des effets
Généralement, ces antidotes, dont l’action est « pharmacodynamique », n’agissent pas en accélérant l’élimination du médicament surdosé. Une fois établi le diagnostic de surdosage, le suivi thérapeutique pharmacologique du toxique n’est donc pas toujours pertinent.
Des éléments sur la surveillance des effets sont indiqués dans le Tableau 4 ci-dessus.