Antidotes d’action toxicocinétique
Résumé de la fiche
Les antidotes exercent leurs effets à travers différents mécanismes d'action : certains modifient la « toxicocinétique » du toxique, d'autres interviennent sur la « toxicodynamie » (parfois ces deux mécanismes sont étroitement liés), et certains agissent directement en corrigeant en aval les effets « spécifiques » du toxique.
Un antidote à action toxicinétique est une substance utilisée pour contrer les effets toxiques d'un toxique ou d'un médicament en agissant sur les processus pharmacocinétiques du toxique dans l'organisme.
Il peut donc agir : en réduisant son absorption (ex. aspirine et charbon activé), en altérant sa distribution (ex. fer et mésilate de déféroxamine), en modifiant son métabolisme (ex. éthylène glycol et fomépizole), ou en augmentant son élimination (ex. cyanure et hydroxocobalamine). Ces traitements permettent donc d'atténuer les effets nocifs des toxiques dans l’organisme.
Item(s) ECN
(R2C) : 337 : Principales intoxications aiguësRappel physiopathologique
Un antidote est une substance ou un traitement utilisé pour neutraliser ou contrer les effets d'un médicament, d'un poison ou d'une toxine.
Une toxine est une substance toxique fabriquée par un organisme vivant tel une bactérie, un champignon, une plante ou un animal, et injectée activement dans un organisme.
Un poison, en revanche, est une substance nocive pour les organismes vivants, quelle que soit son origine. Les poisons peuvent être d'origine naturelle (champignon, plante), ou synthétiques (comme certains produits chimiques industriels). Les poisons peuvent être introduits dans le corps de différentes manières, notamment par ingestion, inhalation, absorption cutanée ou injection.
Les antidotes peuvent être classés de différentes manières en fonction de divers critères :
- selon la voie d’administration : orale (charbon activé utilisé pour traiter un surdosage en carbamazépine), ou intraveineuse (glucagon et hypoglycémies graves à l’insuline) ;
- selon leur propriétés chimiques : chélateurs (EDTA et métaux lourds), agents de conversion (bleu de méthylène permettant la réduction de la méthémoglobine en hémoglobine), adsorbants (charbon activé utilisé pour traiter un surdosage en carbamazépine) ... ;
- selon l’indication clinique : traite plusieurs types d’empoisonnement (flumazénil bloquant les récepteurs aux benzodiazépines), ou est spécifique à une toxine particulière (sérum anti-venin neutralisant spécifiquement la toxine d’un type de serpents venimeux) ;
- et selon leur mécanisme d’action : toxicinétique (N-acétylcystéine neutralisant le métabolisme hépatique toxique du paracétamol), pharmacodynamique (naloxone se liant aux récepteurs opioïdes et bloquant leur action), traitement « spécifique » des effets du toxique (vitamine K corrige les effets antivitamines K de la warfarine).
En effet, les antidotes peuvent intervenir de différentes manières : en agissant sur la cinétique du toxique (« toxicinétique »), en bloquant ses effets sur les cellules (modifiant la « toxicodynamie » du toxique), ou en corrigeant en aval les effets « spécifiques » du toxique.
Cette fiche aborde ici les antidotes à mécanisme d’action « toxicinétique ».
Médicaments existants
Voici ci-dessous quelques exemples notables de médicaments antidotes à action toxicinétique (Tableau 1).
Tableau 1. Exemples de médicaments antidotes à action toxicinétique
| Médicament ou toxique | Agent antidote | Spécialité pharmaceutique | Indication |
| Plomb, mercure | Succimer (acide 2,3-dimercaptosuccinique, DMSA) | Succicaptal® (PO) | Intoxication par le plomb ou par le mercure |
| Méthotrexate (MTX) | Glucarpidase (carboxypeptidase G2) | Voraxaze® (IV) | Ex. méthotrexatémie > 5 µmol/L à H48 avec insuffisance rénale |
| Substance carbo-adsorbable (ex. : paracétamol, antidépresseurs tricycliques...) | Charbon activé | Toxicarb® (PO) | - Intoxication ou surdosage récent (< 1 h) d’une substance carbo-adsorbable, chez un patient avec un score Glasgow de 15 - Le charbon activé ne supprime pas l'intérêt des traitements symptomatiques et spécifiques. |
| Paracétamol | N-acétylcystéine (NAC) | Hidonac® (IV) | - Si paracétamolémie ≥ 150 mg/L à H4 post-ingestion (nomogramme de Rumack & Matthew) - Si délai de prise inconnu ou trouble de conscience (poursuite si paracétamolémie non nulle ou élévation des ALAT) - Facteur de vulnérabilité (hépatopathie chronique, carence nutritionnelle ; poursuite si paracétamolémie non nulle ou élévation des ALAT) - Admission tardive au-delà de H24 post-exposition avec augmentation des ALAT - Si prise répétée de paracétamol à dose suprathérapeutique (poursuite si élévation des ALAT) |
| Cyanures | Hydroxocobalamine | Cyanokit® (IV) | Intoxication aiguë par les cyanures, sels de cyanures, fumées d'incendie : - Coma - Bradypnée - Hypotension - Acidose métabolique sévère avec lactatémie supérieure à 8 mmol/L Intoxication après administration de nitroprussiate de sodium : tachycardie, tachypnée, tbs de la conscience, acidose métabolique |
| Éthylène glycol, méthanol | Fomépizole | - | Intoxication sévère par l’éthylène glycol : acidose métabolique (trou anionique > 16 mmol/l), coma convulsif et insuffisance rénale Intoxication sévère par le méthanol : acidose métabolique (trou anionique > 16 mmol/l), mydriase, tbs visuels puis coma |
| Fer | Mésilate de déféroxamine | Desféral® (IV) | Dose supposée ingérée > 150 mg/kg et/ou signes d’intoxication ; fer sérique à H2-H4 ≥ à 500 µg/dL ; acidose métabolique |
| Thallium, césium | Bleu de Prusse (ferrihexacyanoferrate de potassium) | Radiogardase® (PO) | Contaminations internes connues ou suspectées au césium ou au thallium, radioactifs ou non |
Mécanismes d’action des différentes molécules
Un antidote à action toxicinétique est une substance qui neutralise les effets d'un toxique en modifiant son absorption, distribution, métabolisme ou élimination dans l'organisme. Des exemples sont détaillés dans le Tableau 2.
Tableau 2. Mécanismes d’action de plusieurs médicaments antidotes à action toxicinétique, et effets utiles en clinique
| Médicament ou toxique | Agent antidote | Mécanisme d'action général | Mécanisme d’action spécifique / Pharmacodynamie | Effets utiles en clinique |
| Plomb, mercure | Succimer (acide 2,3-dimercaptosuccinique, DMSA) | Chélateur de métaux | Chélateur relativement spécifique, et actif par voie orale, il augmente l'élimination urinaire des métaux lourds en formant des complexes stables hydrosolubles. | Diminution de la distribution du plomb et de la plombémie |
| Méthotrexate | Glucarpidase (carboxypeptidase G2) | Hydrolyse le méthotrexate | Enzyme qui hydrolyse le résidu glutamate carboxylterminal de l’acide folique et des molécules structurellement apparentées comme le méthotrexate. La glucarpidase transforme le MTX en ses métabolites inactifs, le DAMPA (2,4-Diamino-N10-methylpteroic acid) et le glutamate. Comme le DAMPA et le glutamate sont métabolisés par le foie, la glucarpidase offre une voie alternative à l’élimination du MTX chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal lors d’un traitement par MTX haute dose. |
Diminution de la méthotrexatémie. La glucarpidase ne restaure pas une altération ou une insuffisance rénale préexistante qui se produit suite à l’administration du MTX, mais élimine plutôt le MTX afin de réduire le risque de toxicité rénale supplémentaire. |
| Substance carbo-adsorbable (ex. : paracétamol, antidépresseurs tricycliques...) | Charbon activé | Diminution de l’absorption des toxiques par adsorption dans la lumière intestinale (↘ biodisponibilité) | Poudre noire, insoluble, activée par un courant gazeux oxydant à haute température permettant d'obtenir un fin réseau de pores (ce qui augmente la surface spécifique, et multiplie par 2 ou 3 son pouvoir d'adsorption). Il se forme des complexes inactifs charbon-toxiques, entraînant une accélération de l'émination de certains toxiques et leur métabolites, avec rupture du cycle entéro-hépatique. |
Accélération de l'élimination de nombreux toxiques |
| Paracétamol | N-acétylcystéine | Neutralise les métabolites toxiques du paracétamol | Précurseur de glutathion qui favorise la neutralisation et l’élimination du métabolite toxique du paracétamol, le NAPQI (N-acetyl-parabenzoquinine-imine). Il favorise ainsi la voie de détoxication. | Agit sur le métabolisme du paracétamol en prévenant son hépatotoxicité lors d'une intoxication |
| Cyanures | Hydroxocobalamine | Fixation de l'hydroxycobalamine aux cyanures, formant un complexe stable excrété dans l'urine | L'hydroxocobalamine comporte un atome de cobalt qui forme une liaison stable et irréversible avec les ions cyanures (cyanocobalamine), ce qui permet une reprise de la respiration cellulaire. La cyanocobalamine est un composé non toxique excrété dans l’urine. | Traitement des intoxications confirmées ou suspectées au cyanure |
| Éthylène glycol, méthanol | Fomépizole | Empêche la production de métabolites toxiques | - Agit par inhibition compétitive de l'alcool déshydrogénase (ADH) et bloque ainsi la production des métabolites toxiques des alcools (méthanol, éthylène-glycol) en cas d'intoxication. Il induit alors un allongement de leur demi-vie plasmatique. - L’éthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire et le méthanol sous forme inchangée par voies pulmonaire et urinaire. |
Agit sur le métabolisme de l'éthylène glycol et du méthanol pour traiter les intoxications aiguës |
| Fer | Mésilate de déféroxamine | Chélateur des cations trivalents | L'antidote chélate les cations trivalents : Fe3+, Al3+. De ce fait, la déféroxamine favorise l'excrétion de fer et d'aluminium dans les urines et les fèces, réduisant ainsi les dépôts pathologiques de fer ou d'aluminium dans les organes. | Traitement des : - Intoxications aiguës par le fer - Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal chronique dialysé - Hémochromatose, hémosidérose |
| Thallium, césium | Bleu de Prusse (ferrihexacyanoferrate de potassium) | Chélation du césium et du thallium | Le bleu de Prusse, insoluble dans l’eau, agit comme une résine échangeuse d'ions : le thallium est échangé contre les ions potassium dans la lumière digestive. Le complexe insoluble ainsi formé est éliminé dans les selles. Une administration plus tardive permet d’interrompre le cycle entéro-hépatique du césium et du thallium. | Le Bleu de Prusse réduit la demi-vie du thallium et du césium. |
Effets utiles en clinique
Les effets utiles en clinique de certains antidotes à action toxicinétique sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessus. Ces exemples illustrent comment les antidotes à action toxicinétique peuvent être vitaux en clinique pour diminuer, voire supprimer les effets toxiques des médicaments surdosés.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
La pharmacodynamie des effets utiles en clinique est décrite pour quelques exemples d’antidotes à action toxicinétique, dans le Tableau 2 ci-dessus.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Les caractéristiques pharmacocinétiques importantes de plusieurs antidotes à action toxicinétique sont présentées dans le Tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3. Caractéristiques pharmacocinétiques et source de la variabilité de la réponse de quelques antidotes à action toxicinétique
| Agent antidote | Délai d'action | Durée d'action | Tmax | Biodisponibilité | Volume de distribution (L/kg) | Fixation protéique | Demi-vie | Source de variabilité de la réponse |
| Succimer (acide 2,3-dimercaptosuccinique, DMSA) | Court | 8-12 h | 1-4 h | 20 % | - | 85 % (majoritairement l'albumine) | Initialement 4 h, puis 48 h (car stockage dans la vésicule biliaire) | |
| Glucarpidase (carboxypeptidase G2) | Dans les 15 min qui suivent l'injection | (Dose unique) | Fin de perfusion | 100 % (car IV) | 3,6 L | - | 9 h | - L’acide folinique est un substrat compétitif de la glucarpidase susceptible de se lier aux sites de liaison du MTX. Il est donc conseillé de ne pas administrer l’acide folinique dans les 2 h précédant ou suivant l’administration de la glucarpidase afin de minimiser le risque d’une éventuelle interaction. (En revanche, le MTX intracellulaire continuera d’inhiber la réduction du folate sous sa forme active après l’administration de la glucarpidase. L’acide folinique devra donc être administré au plus tôt 2 heures après l’administration de la glucarpidase afin de reconstituer la source intracellulaire de folate biologiquement active.) - Aucun ajustement posologique de la glucarpidase n’est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance rénale (paramêtres PK sembables). |
| Charbon activé | Court | - Dose unique dans la majorité des cas - Le charbon activé progresse sous forme inchangée tout au long du tractus digestif, pendant une durée correspondant à celle du transit. |
- | Nulle : le charbon activé n'est pas absorbé par la muqueuse digestive après administration orale. Son action thérapeutique est donc limitée au milieu digestif intraluminal et il apparaît dépourvu de toute activité systémique. | - | - | - | Certains toxiques ne sont pas adsorbés par le charbon activé : cyanure, alcools et glycols, métaux (fer, lithium). |
| N-acétylcystéine | Court | Durée des perfusions | Fin de perfusion | 6-10 % (si PO) | 0,33-0,47 | 20-50 % | ≈ 6 h | - Des données indiquent que les patients avec un antécédent d’atopie et d’asthme pourraient présenter un risque accru de réaction anaphylactoïde. - La prudence est de rigueur en cas d’administration d’acétylcystéine aux doses utilisées comme antidote à des patients ayant un poids corporel < 40 kg en raison du risque éventuel de surcharge hydrique entraînant hyponatrémie, convulsions et décès. |
| Hydroxocobalamine | Court | - | Fin de perfusion | 100 % (car IV) | 0,45 | ≈ 20 % | 26-31 h | - |
| Fomépizole | Court | ≈ 12 h | Fin de perfusion | 100 % (car IV) | 0,7 | - | ≈ 20 h | - |
| Mésilate de déféroxamine | - | - | Fin de perfusion | 100 % (car IV) ; 2 % si PO | 1,35 | < 10 % | ≈ 3-6 h | - |
| Bleu de Prusse (ferrihexacyanoferrate de potassium) | - | ≈ 8h | - | Proche de 0 % | - | - | - | Les gélules doivent être avalées avec une boisson ou des aliments ; l’alimentation accélère la sécrétion biliaire et le cycle entéro-hépatique. |
Source de la variabilité de la réponse
Le Tableau 3 ci-dessus fournit quelques éléments sur la variabilité de réponse de ces antidotes.
Situations à risque ou déconseillées
Les situations à risque ou déconseillés sont présentées ci-dessous pour quelques exemples de médicaments antidotes à action toxicinétique (Tableau 4).
Tableau 4. Précautions d’emploi, effets indésirables, et surveillance des effets de certains antidotes à action toxicinétique
| Agent antidote | Situations à risque ou déconseillées | Précautions d'emploi | Effets indésirables | Surveillance des effets |
| Succimer (acide 2,3-dimercaptosuccinique, DMSA) | - Allergie - Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. |
- Insuffisance rénale (élimination urinaire) - Insuffisance hépatique (excrétion biliaire) |
- Digestifs : nausées, vomissements, diarrhée, perte d'appétit, possibilité d'odeur désagréable (haleine, urines) - Cutanés : éruptions cutanéo-muqueuses, parfois vésiculeuses - Biologiques : élévation transitoire des transaminases, augmentation de l'excrétion urinaire de cuivre et de zinc |
- Symptômes induits par le plomb ou le mercure - Plombémie (éviter un rebond quand la posologie est diminuée) |
| Glucarpidase (carboxypeptidase G2) | Allergie | - Une hydratation et une alcalinisation de l’urine, doivent être instaurés dès le début de l’administration du MTX et poursuivis même après utilisation de l'antidote conformément aux recommandations thérapeutiques locales. - La glucarpidase peut réduire la concentration d’acide folinique, ce qui peut atténuer le sauvetage folinique, sauf si elle est dosée tel que cela est recommandé. |
Peu fréquents : - Sensation de chaleur, de brûlure - Paresthésie - Maux de tête - Rougeur du visage |
- DFGe : l'insuffisance rénale aiguë provoquée par le methotrexate peut persister plusieurs semaines malgré un recours précoce à l'antidote. - La méthotrexatémie peut être mesurée par chromatographie liquide (les méthodes immunochimiques ne permettent pas de distinguer le métabolite DAMPA du méthotrexate : surestimation ; fiable 48 h après l'utilisation de l'antidote). |
| Charbon activé | - Patient inconscient ne pouvant ingérer le charbon activé, voies aériennes non protégées, toxiques entraînant des vomissements (risque d'inhalation bronchique) - Chirurgie récente - Absence d’intégrité du tube digestif et d’iléus (produit caustique ?) - Ingestion de produits corrosifs (inefficacité et perturbation de l'évaluation endoscopique) |
- Le charbon activé serait inutile s'il est administré plus d'1 h après l'ingestion des toxiques. - Le charbon activé peut diminuer l'action d'autres médicaments administrés par voie orale (par adsorption). - Administrer lentement sur une période de 15 minutes afin de minimiser la distension gastrique et le risque de vomissement. - Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol contenu dans la suspension ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique. - Diabète sucré, malabsorption du glucose et du galactose, intolérance au fructose : car la suspension contient du saccharose |
- Nausées et vomissements (souvent lors d'une administration trop rapide de la suspension buvable), avec risques d'inhalation bronchique - Constipation, avec risque de subocclusion intestinale et/ou de relargage partiel des toxiques, ou diarrhées |
- L'administration de charbon activé ne doit pas être trop rapide afin de limiter le risque d'apparition de vomissements. - Transit intestinal (constipation, diarrhées) et apparition de selles noires |
| N-acétylcystéine | - Aucune contre-indication - Le choc anaphylactoïde pouvant résulter d'une administration trop rapide n'est pas une allergie vraie et ne représente pas une contre-indication. Cet effet indésirable est en réalité dose-dépendant. |
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la demi-vie d’élimination de la NAC peut être augmentée. | - Nausées, vomissements - Réactions de type anaphylactoïde en cas de perfusion IV trop rapide (en réalité dose-dépendantes) - Cutanés : rash, urticaire - Dyspnée (arrêter la NAC) |
- Paracétamolémie - Bilan hépatique : ASAT (augmentation plus précoce), ALAT (pour suivre l'évolution), INR (peut être modérément augmenté) |
| Hydroxocobalamine | - | - L'antidote ne se substitue pas à une oxygénothérapie et son administration ne doit en aucun cas retarder la mise en œuvre des autres mesures (hydratation adaptée, monitoring cardio-vasculaire, traitement symptomatique des convulsions, mesures de décontamination adaptées). - Interférence avec certaines analyses de laboratoire effectuées par colorimétrie (créatinine, bilirubine, etc.), persistant pendant environ 24 h. De plus, l'échantillon peut à tort être interprété comme hémolysé. |
- Coloration révérsible rosée des téguments et de la veine de perfusion, pouvant persister 15 j après l'injection - Coloration rouge des urines pendant les 3 j suivant l'administration du produit - Cas décrits d'insuffisance rénale aiguë (nécrose tubulaire aiguë, cristaux d’oxalate de calcium) |
- Constantes vitales - Etat de conscience - pH (correction de l'acidose métabolique) - Fonction rénale - Diminution des concentrations en cyanure dans le sang |
| Fomépizole | Allergie connue aux pyrazolés (ex. benzydamine, célécoxib, cortivazol, phénazone) | - | - Nausées, vomissements, vertiges, céphalées, étourdissements, sensation d'ébriété - Cutanés : prurit, éruption - Biologie : augmentation des ASAT, hyperéosinophilie |
- Amélioration des symptômes cliniques (absence d'aggravation neurologique et des tbs visuels) - Ionogramme veineux (calcul trou anionique) et gaz du sang (acidose) - Fonctions hépatique et rénale - ECG |
| Mésilate de déféroxamine | Contre-indications : - Insuffisance rénale sévère non dialysée - Infection bactérienne évolutive - Hypersensibilité à la déféroxamine |
Environ la moitié du complexe métallique est excrétée par le rein chez les patients en surcharge ferrique avec une fonction rénale normale. Une surveillance est donc recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. | - Réactions locales au site d'injection accompagnées ou non de manifestations systémiques (arthralgies, myalgies, maux de tête, nausées, fièvre, vomissements...) - Tbs visuels et auditifs en cas de fortes doses - Détresse respiratoire lors de perfusions prolongées à fortes doses - Réactions anaphylactiques - Tbs neurologiques, vertiges - Tbs de la fonction rénale - Réaction vasomotrice avec hypertension, tachycardie voire collapsus en cas de perfusion IV trop rapide - Augmentation de la sensibilité aux infections - Coloration rouille des urines (contenant de la ferrioxamine -complexe déféroxamine-fer-, variable, dépend du pH urinaire) et noire des selles |
- Symptomatologie reliée à l’intoxication au fer incluant l’acidose lactique - Signes vitaux - Fonction rénale - ASAT/ALAT - NFS, TP - Gaz sanguins - Fer sérique - Radiographie d'abdomen sans préparation (ASP) car les comprimés à forte teneur en fer élémentaire sont radio-opaques. |
| Bleu de Prusse (ferrihexacyanoferrate de potassium) | Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients | L'antidote peut entraîner une constipation ou aggraver une constipation préexistante. La constipation devra être traitée avec un laxatif (par exemple le mannitol) et/ou un régime à haute teneur en fibres. | - Hypokaliémie - Digestifs : constipation, coloration bleue foncée des selles, coloration bleue des dents et de la bouche, en cas d’ouverture des gélules |
- Dosage réguliers des toxiques dans les selles et les urines - L'antidote peut se lier à des électrolytes présents dans le tractus gastro-intestinal (comme le potassium), ce qui peut provoquer une baisse de la concentration de potassium sérique. Par conséquent, les concentrations sériques des électrolytes devront être étroitement surveillées pendant le traitement. |
Précautions d’emploi
Les précautions d’emploi de plusieurs antidotes à action toxicinétique sont énumérées dans le Tableau 4 ci-dessus. En suivant ces précautions d'emploi, les professionnels de santé peuvent optimiser l'utilisation des antidotes à action toxicinétique tout en assurant la sécurité des patients.
Effets indésirables
Les effets indésirables de certains antidotes à action toxicinétique sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessus. Il est important de noter que ces effets indésirables sont généralement rares et que les avantages de l'utilisation d'antidotes à action toxicinétique l'emportent souvent sur les risques associés.
Surveillance des effets
Généralement, ces antidotes, dont l’action est « toxicinétique », agissent en accélérant l’élimination du médicament surdosé. Une fois établi le diagnostic de surdosage, le suivi thérapeutique pharmacologique du toxique peut être pertinent.
Des éléments sur la surveillance des effets sont indiqués dans le Tableau 4 ci-dessus.