Anticholinestérasiques

Rappel physiopathologique

Pathologie associée à une diminution des concentrations cérébrales en acétylcholine.

L'acetylcholine est dégradée dans la fente synaptique par l’acétylcholinestérase.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le blocage de l'acétylcholinestérase par les anticholinestérase entraine une augmentation des concentrations synaptiques en acétylcholine. Ceci va conduire à une augmentation de l'effet de l'acetylcholine sur les récepteurs muscariniques et nicotiniques. Ces récepteurs sont impliqués dans la stimulation cognitive.

Les agents cholinergiques ayant besoin de récepteurs cholinergiques post-synaptiques pour apporter un bénéfice grâce à cette augmentation du signal en acétylcholine, ils pourraient être principalement efficaces aux stades précoces de la maladie d'Alzheimer, lorsque les cibles post-synaptiques sont encore présentes. 

D'autres mécanismes d’action accessoires (inhibition de la butyrylcholinestérase pour la rivastigmine et galantamine, effet agoniste des récepteurs nicotiniques pour la galantamine) ont été décrits avec certains de ces inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.

Le mécanisme d'action est décrit sur la figure 1. 

Figure 1 :

Effets utiles en clinique

Les inhibiteurs de l’acétylcholinesterase permettraient d’améliorer de façon modérée les performances cognitives chez des patients atteints de formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer. Les troubles psycho-comportementaux qui émaillent le cours évolutif de la maladie sont également améliorés par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase de façon très modeste.

Aucune molécule n'est priviligiée l'une par rapport à l'autre, hormis en termes de tolérance. La forme transdermique de la rivastigmine peut avoir un intérêt en cas de problème d'observance, mais il y a un risque de mésusage responsable de surdosage (crise cholinergique : nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, hallucinations, faiblesse musculaire avec risque d'atteinte des muscles respiratoires...). L'ANSM a fourni des guide de prescription et d'éducation à l'observance des dispositifs transdermiques afin de limiter ces risques. Il n'a pas été démontré l'intérêt d'associer les 2 classes pharmacologiques et donc leur association n'est pas recommandée.

Autres indications :

Au delà du traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer, certains stimulants de la cognition ont montré leur efficacité dans d'autres formes de démence : démence vasculaire, démence à corps de Lewy, démence de la maladie de Parkinson. La rivastigmine a obtenu une extension d'indication à la démence de la maladie de Parkinson. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase aggravent les symptômes de la démence fronto-temporale. Il n'existe pas d'arguments pour les utiliser dans le déclin cognitif léger.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, certaines études ont pu établir une association entre l'inhibition de l’acétylcholinestérase et l’amélioration des capacités cognitives, qui est habituellement dose-dépendante. L'effet du clinique de ces médicaments est une stimulation de la fontion cognition. Cependant, ces médicaments n'ont pas un effet neuroprotecteur vis à vis de l'évolution de la pathologie sous-jacente. En cas d’arrêt, le patient va rapidement présenter l’état cognitif qu’il aurait dû avoir s’il n’avait pas été traité.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La biodisponibilité orale des ces produits est satisfaisante à très satisfaisante. Elle est diminuée par la prise alimentaire pour la rivastigmine et la galantamine. Ces trois médicaments atteignent rapidement leur Cmax. 

La distribution plasmatique n’est significative que pour le donépézil mais se répartit entre la sérumalbumine et l’orosomucoïde, exposant peu à un risque d’interaction par compétition. La galantamine et le donépézil sont métabolisés par le foie via les CYP 2D6 et 3A4. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérases sont essentiellement éliminés par voie urinaire, surtout sous forme de métabolites. La demi-vie du donépézil est longue (en moyenne 70 heures) justifiant qu'une seule prise par jour (le matin) alors que celles de la galantamine et de la rivastigmine sont plus courtes (respectivement 8h et 2h) et donc administrés en 2 prises par jour. La rivastigmine existe également en dispositif transdermique. Les principaux paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sont présentés dans le tableau 1.

 Tableau 1

Le tableau 2 indique les posologies utilisées avec les médicaments stimulants de la cognition.

 Tableau 2

Source de la variabilité de la réponse

L’analyse des études cliniques, à l’aide de critères combinés, révéle que seule une fraction des patients sont répondeurs, sans que des facteurs prédictifs permettent d’être réellement proposés. Le polymorphisme de l’apolipoprotéine E pourrait intervenir dans la réponse au traitement. La démence à corps de Lewy est réputée plus sensible.

En termes d’interactions, tous les médicaments présentant des propriétés anti-cholinergiques diminuent l’efficacité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et doivent donc être évités chez les patients traités.  

Situations à risque ou déconseillées

Les patients présentant une hypersensibilité à un des composants des différents stimulants de la cognition ont une contre-indication à la prise de ce médicament donné.

L’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication à la prise de rivastigmine et de galantamine.

L’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9ml/min) est une contre-indication à la prise de galantamine. Ces médicaments sont contre indiqués en cas  d' une insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale. 

Précautions d’emploi

Les précautions d’emploi des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont principalement justifiées par leurs propriétés cholinomimétiques périphériques.

Ils seront utilisés avec précaution chez les patients présentant :

- des affections cardio-vasculaires, en particulier des dysfonctions sinusales ou des troubles de conduction

- prise concommitante de médicaments bradycardisants

- maladie ulcéreuse gastrique

- prédisposition à la  maladie ulcéreuse gastrique

- asthme sévère

- bronchopneumopathie obstructive

- risque de convulsion

- risque de rétention urinaire.

L’association des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase avec d’autres cholinomimétiques doit être évitée. En cas d'intoxication par excès d'acétylcholine, l'antidote sera l'atropine. En cas d’anesthésie, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase peuvent potentialiser les effets myorelaxants des analogues de la succinylcholine.

Compte tenu du métabolisme hépatique de la galantamine et du donépezil via les CYP2D6 (par exemple : quinidine, paroxétine, fluoxétine) et CYP3A4 (par exemple : kétoconazole, ritonavir), les médicaments qui interagissent avec ces deux isoformes doivent être prescrits avec précaution en association avec les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.

Effets indésirables

En cas de prise d'anticholinestérasiques (du fait de la prise de ces médicaments majoritairement chez les personnes âgées et polymédicamentés), le risque d'effets indésirables est accru.

Principaux effets indésirables : 

- Troubles digestifs (nausées, vomissements, troubles dyspeptiques et diarrhées)

- Troubles neuropsychiatriques (confusion, troubles de la vigilance, insomnie, vertiges, hallucinations, agressivité, agitation, cauchemars,…). ces symptomes oeuvent être associés à ceux de la pathologie sous jacente

- Episodes de bradycardie

- Incontinence urinaire

- Reactions locales cutanées avec la dispositif transdermique de la rivastigmine.

Augmentation du risque de survenue de certains autres effets indésirables en cas de polymédication chez  les personnes âgées : 

- Cardio-vasculaires (bradycardie, syncope, bloc auriculo-ventriculaire, arythmie, infarctus du myocarde)

- Neuropsychiatriques (vertige, confusion, délire, hallucination).

Surveillance des effets

La surveillance est avant tout clinique, autant sur le plan de l’évolution de la démence que sur celui du retentissement périphérique des stimulants de la cognition, notamment au niveau cardiaque (ECG et FC) et neuropsychiatrique.

Les critères d'interruption du traitement sont :

- Effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie

- Interactions médicamenteuses gênantes

- Aggravation du patient

L'efficacité (mémoire, humeur, comportement, autonomie) et la survenue d'effets indésirables du traitement doivent être ré évaluées régulièrement).