Antiarythmiques

Rappel physiopathologique

 Physiologie du rythme et de l’activité électrique cardiaque :

Les cellules du tissu cardiaque génératrices du rythme cardiaque normal ou pathologique se caractérisent par leur activité électrique portée par 4 propriétés fondamentales :

• Automatisme :     Capacité de se dépolariser lentement et spontanément à partir d'un état polarisé au repos (au repos, l'intérieur des cellules est électriquement plus négatif que l'extérieur).  L’automatisme assure l’émergence d’un rythme cardiaque. Pour le nœud sinusal, il dépend notamment du courant pacemaker If porté par les canaux HCN (Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated), modulés par le système nerveux autonome. Ces mécanismes constituent aujourd’hui une cible thérapeutique spécifique (ex. ivabradine).
  
  
• Excitabilité :        Capacité de se dépolariser brutalement à partir d'un potentiel électrique (dit potentiel seuil) mettant fin à l'état de repos.  L’excitabilité est nécessaire à la propagation des influx électriques.
  
  
• Conduction :       Capacité de propager aux cellules voisines l'influx électrique résultant de la dépolarisation.
  
  
• Repolarisation :    Capacité des cellules à se repolariser pour revenir à l'état (polarisé) de repos.  Pour être à nouveau excitable, les cellules doivent s'être, au moins en partie, repolarisées.

Un cycle dépolarisation / repolarisation a lieu à chaque systole électrique et est associé de manière synchrone à un cycle contraction / relaxation musculaire qui permet au cœur d'assurer sa fonction hémodynamique à chaque battement.

Chaque cycle dépolarisation / repolarisation est responsable d'un potentiel d'action (PA) cellulaire. L'activité électrique du cœur peut être modifiée par les pathologies cardiaques, par les médicaments ou plus rarement par des anomalies constitutionnelles d’ordre génétique de fonctionnement de canaux ioniques qui modulent les courants formant le potentiel d’action.

Il existe, schématiquement, deux grands types de PA cellulaires, chacun étant associé à un type cellulaire particulier (figure 1) :

• Cellules à réponse lente:        Également appelées cellules automatiques, elles sont principalement responsables de la genèse du rythme normal dans le nœud sinusal et du ralentissement des influx dans le nœud auriculo-ventriculaire.  Elles ont un automatisme spontané.

• Cellules à réponse rapide :     présentes dans les myocytes auriculaires et ventriculaires ainsi que dans certaines structures du tissu de conduction spécialisé (His–Purkinje). Elles sont caractérisées par une dépolarisation rapide dépendante du sodium et, pour les cardiomyocytes, par l’existence d’un plateau prolongé (phase 2).

Figure 1 :    Deux grands types de Potentiels d’Action Cardiaque.

Les 5 phases de dépolarisation (phase 0 et 4) et repolarisation (phase 1, 2 et 3) existent dans chaque type cellulaire mais elles ne sont pas portées par les mêmes courants ioniques.

Finalement, un PA donné résulte d’échanges ioniques faisant entrer et sortir des charges électriques par différents canaux ioniques.  Chaque type cellulaire (réponse lente et réponse rapide) a des propriétés différentes et est façonné par des transferts d’ions différents.  Le tableau 3 résume ces propriétés variables.

Tableau 1 :   Caractéristiques schématiques des 2 grands types de cellules cardiaques impliquées dans le rythme cardiaque.              + modéré ; +++ intense

La sommation de tous les PA génère un signal enregistrable sur l'électrocardiogramme (ECG) de surface.  Ce signal est le reflet des différentes activités électriques du cœur (figure 2).  

Figure 2 :    Relations entre potentiels d’action cellulaires cardiaques et ECG de surface.

L’influx électrique se propage à partir du pacemaker naturel (nœud sinusal) vers les oreillettes, traverse le nœud auriculo-ventriculaire et se propage aux ventricules par les cellules à réponse rapide du faisceau de His et du réseau de Purkinje puis aux myocytes ventriculaires.  Chaque onde de l’ECG correspond à une activité électrique particulière dans une zone anatomique particulière.  La séquence temporelle peut être vue sur la figure 2. L’intervalle début de P - début du complexe QRS (intervalle PR) reflète principalement la vitesse de conduction dans le nœud auriculo-ventriculaire (AV) ; PR est donc allongé par les médicaments qui ralentissent la vitesse de conduction dans le nœud AV (effets de classe II et IV).  La largeur du complexe QRS reflète la vitesse de conduction intraventriculaire ; il est donc allongé par les médicaments ayant des effets de classe Ic.  L’intervalle QT reflète la durée du cycle complet dépolarisation - repolarisation ; il est principalement allongé par les médicaments ayant des effets de classe III. En pratique clinique, l’interprétation repose majoritairement sur le QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc), calculé à l’aide de formules telles que Bazett ou Fridericia.

On comprend facilement de ces relations que l’ECG est un moyen simple de suivre les effets des médicaments sur le cœur.  A défaut de donner une information sur l’intérêt thérapeutique de ces médicaments, cela peut contribuer à détecter précocement certains effets pharmacologiques ou signes de surexposition, notamment des troubles conductifs ou un allongement excessif du QT.

Les troubles du rythme cardiaque:

Très schématiquement, les arythmies cardiaques sont dues à un trouble de la naissance des influx (troubles de l'automatisme normal ou activités déclenchées en cours de repolarisation), à un trouble de la conduction des influx (source de phénomènes dits de réentrées) ou à l'association de ces deux facteurs.

Figure 3 :    Deux mécanismes principaux de genèse des troubles du rythme cardiaque.
À gauche, réentrée : A) Diagramme représentant la zone de bloc unidirectionnel et la dualité de conduction des influx électriques.  La partie droite représente la durée de la période de bloc (longueur du rectangle noir) et la conduction dans le circuit. L’influx initial ne peut être conduit dans la zone du bloc unidirectionnel mais se propage dans l’autre branche du circuit.  Lorsque l’influx remonte dans le circuit, il se trouve de l’autre côté de la zone du bloc initial.  Mais cette zone a eu le temps de redevenir excitable (le bloc est donc unidirectionnel) et l’influx peut le franchir.  Le courant électrique tourne alors en boucle dans ce circuit, dit de réentrée, et à chaque tour, envoie une impulsion au tissu cardiaque (flèche en direction du bas) ; B) La période réfractaire du bloc a été allongée par un médicament antiarythmique (classe I ou classe III) et le bloc est redevenu bidirectionnel ; C) La vitesse de conduction a été trop ralentie par un médicament antiarythmique aux effets de classe Ic prédominants et, malgré un allongement de la période réfractaire de la zone de bloc, l’influx peut tourner dans le circuit.  C’est le principal mécanisme des effets proarythmiques des propriétés de classe Ic.

À droite, automatisme anormal : A et B) Des post-dépolarisations surviennent ;C) Elles aboutissent à une activité déclenchée, réexcitation qui permet la genèse d’un influx électrique ; D) Dans un contexte d’allongement majeur de la durée du potentiel d’action par un effet médicamenteux de classe III, des activités déclenchées successives sont générées. C’est le principal mécanisme des effets proarythmiques des propriétés de classe III.

Cliniquement, on distingue les troubles du rythme supraventriculaires (auriculaires et jonctionnels) des troubles du rythme ventriculaires. Les arythmies supraventriculaires sont généralement moins immédiatement graves que les arythmies ventriculaires, mais certaines, notamment la fibrillation atriale, sont associées à une augmentation du risque d’embolies artérielles — en particulier d’accident vasculaire cérébral ischémique — ainsi qu’à un risque accru d’insuffisance cardiaque et de mortalité cardiovasculaire. Les troubles du rythme ventriculaires répétitifs sont quant à eux associés à un risque potentiel de fibrillation ventriculaire, de défaillance hémodynamique et de mort subite.

La diversité des mécanismes impliqués dans la genèse des troubles du rythme cardiaque constitue une difficulté majeure pour leur prise en charge thérapeutique. Elle explique notamment le développement croissant d’approches non médicamenteuses, telles que l’ablation par cathéter, devenue un traitement de référence dans certaines arythmies.

Les différents troubles du rythme observés en pratique clinique sont plus ou moins reliés aux mécanismes électrophysiologiques cellulaires des arythmies, eux-mêmes imparfaitement associés aux anomalies des transferts ioniques déterminant la forme des potentiels d’action.

Cependant, ces liens sont très imparfaits et ne permettent pas de choisir un médicament antiarythmique en fonction du seul mécanisme connu de l'arythmie et de son corollaire ionique, lorsqu'il existe.

Un degré additionnel de complexité dans la prise en charge des troubles du rythme cardiaque, quelle que soit leur nature, tient au fait que leur survenue est déterminée par plusieurs facteurs.  La figure 3 illustre ce concept développé par Philippe Coumel.

Figure 4 :    Facteurs associés à la genèse d’un trouble du rythme cardiaque.
Selon le modèle proposé par Philippe Coumel, l’émergence d’une arythmie résulte de la conjonction de trois facteurs :
  1)     un substrat arythmogène : trouble de l’automatisme et/ou de la conduction des influx, dû à une lésion anatomique du cœur (par exemple suite à un infarctus du myocarde ou à un remodelage auriculaire post-hypertensif),
2)     un facteur déclenchant : ischémie, hypoxie, troubles ioniques, variation de fréquence cardiaque, extrasystole, médicaments,
3)     l’activité du système nerveux autonome : balance sympatho-vagale qui module la façon dont le facteur déclenchant agit sur le substrat, voire module l’état du substrat ou du facteur déclenchant.

Bien que proposé historiquement, ce modèle demeure pertinent pour comprendre la physiopathologie moderne des arythmies et leurs déterminants multifactoriels.

Au total, ce qui caractérise les troubles du rythme cardiaque c’est la multiplicité de leurs mécanismes de survenue. Cela rend la prédiction d’une réponse à un traitement médicamenteux donné, d’un trouble du rythme donné le plus souvent impossible.

Pour en savoir plus :

• Un site de 2001 sur l’électrophysiologie cardiaque
• Le Portail Wikipedia sur les troubles du rythme
• Lien PubMed de revues générales (Liste d'articles en toutes langues)
• Un site plus détaillé sur l’électrophysiologie cardiaque, les troubles du rythme cardiaque et les médicaments (en Anglais)

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

La majorité des antiarythmiques possèdent des propriétés électrophysiologiques multiples et les troubles du rythme cardiaque résultent le plus souvent de mécanismes physiopathologiques complexes et multifactoriels. Il est donc rarement possible de relier un mécanisme d’action unique à l’efficacité d’un médicament dans une arythmie donnée. Néanmoins, certaines généralités peuvent être retenues :

• Les mécanismes associés aux effets antiarythmiques des classes I et III sont également impliqués dans leurs effets proarythmiques, expliquant leur marge thérapeutique parfois étroite.
• La survenue des troubles du rythme repose principalement sur des anomalies de l’automatisme, de la conduction des influx électriques ou des phénomènes de réentrée, constituant des cibles majeures des traitements antiarythmiques.
• Les antiarythmiques de classe I (blocage des canaux sodiques) et de classe III (allongement de la repolarisation) agissent principalement sur ces mécanismes :
  • les effets de classe I diminuent certains automatismes anormaux et ralentissent la conduction, pouvant interrompre des circuits de réentrée mais également favoriser des effets proarythmiques dans certaines conditions ;
  • les effets de classe III, via l’augmentation des périodes réfractaires, réduisent la probabilité de réentrée et certains automatismes anormaux, au prix d’un risque potentiel d’allongement excessif du QT.
• Les bêtabloquants (classe II) exercent principalement leurs effets par la diminution du tonus sympathique, réduisant l’automatisme cardiaque, ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire et limitant certaines arythmies favorisées par l’activation adrénergique.
• Les inhibiteurs calciques bradycardisants (classe IV) ralentissent principalement la conduction nodale auriculo-ventriculaire et sont utilisés préférentiellement dans certaines arythmies supraventriculaires.

La connaissance des mécanismes d’action des antiarythmiques n’est généralement pas suffisante pour déterminer seule une stratégie thérapeutique. Le choix du traitement dépend également du type d’arythmie, de la présence d’une cardiopathie structurelle, des comorbidités, du risque proarythmique et, dans certaines situations, de l’existence d’alternatives interventionnelles telles que l’ablation par cathéter. En revanche, la compréhension des propriétés électrophysiologiques demeure essentielle pour anticiper les effets indésirables, surveiller les traitements et interpréter leurs effets sur l’ECG.

Figure 1. Principaux mécanismes électrophysiologiques impliqués dans les arythmies cardiaques et cibles thérapeutiques associées.

Les stratégies antiarythmiques visent principalement à moduler l’automatisme, interrompre les circuits de réentrée ou ralentir la conduction auriculo-ventriculaire afin d’obtenir un contrôle du rythme ou de la fréquence cardiaque.

Effets utiles en clinique

Le tableau suivant synthétise les principales indications des médicaments antiarythmiques actuellement utilisés en pratique clinique. Ces indications dépendent du contexte clinique, de la présence d’une cardiopathie structurelle, du risque proarythmique et des alternatives non médicamenteuses disponibles.

Le traitement médicamenteux des troubles du rythme nécessite fréquemment une évaluation spécialisée, notamment en présence d’une cardiopathie structurelle, d’une altération de la fonction ventriculaire gauche ou d’un risque proarythmique élevé.

Dans la fibrillation atriale, les antiarythmiques peuvent être utilisés pour restaurer le rythme sinusal ou prévenir les récidives après retour en rythme sinusal. Le choix entre contrôle du rythme, contrôle de fréquence et ablation dépend des symptômes, du terrain cardiaque et du risque iatrogène.

De nombreux médicaments antiarythmiques peuvent être utilisés pour traiter à la fois des arythmies supra-ventriculaires (auriculaires et jonctionnelles) et ventriculaires.  Leur utilisation est le plus souvent limitée par le profil de leurs effets indésirables et de leurs contre-indications.

De nombreuses arythmies peuvent être traitées de manière non médicamenteuse par ablation, stimulation cardiaque ou défibrillateur implantable, seules ou en association avec les traitements antiarythmiques.

Pour en savoir plus :

• Lien PubMed de revues générales (Liste d'articles publiés en toutes langues)
• Le site des Guidelines de l’European Society of Cardiology (en Anglais)

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Réponse aux médicaments antiarythmiques

Dans le traitement aigu de la fibrillation atriale récente, plusieurs médicaments antiarythmiques peuvent être utilisés pour favoriser un retour en rythme sinusal, notamment la flécaïnide, la propafénone ou l’amiodarone. Les taux de succès rapportés varient selon les études, les caractéristiques des patients et la présence éventuelle d’une cardiopathie structurelle sous-jacente. Chez des patients sélectionnés, sans cardiopathie structurelle significative ni trouble conductif, une stratégie dite « pill-in-the-pocket » utilisant notamment la flécaïnide peut permettre une cardioversion pharmacologique rapide. Cette approche nécessite toutefois une évaluation spécialisée préalable. Le choix du traitement dépend du profil clinique, des comorbidités, du risque proarythmique et du terrain cardiaque ; la réponse individuelle demeure néanmoins difficile à prédire.

Dans la prévention des récidives de fibrillation atriale, lorsque l’objectif thérapeutique est le maintien du rythme sinusal plutôt qu’un simple contrôle de la fréquence cardiaque, l’efficacité des traitements antiarythmiques reste modérée. Les antiarythmiques tels que la flécaïnide, la propafénone, l’amiodarone, le sotalol ou la dronédarone augmentent la probabilité de maintien en rythme sinusal, avec une efficacité supérieure de l’amiodarone mais au prix d’un risque accru de toxicités extracardiaques. Dans cette indication, l’ablation par cathéter occupe une place croissante et peut constituer une stratégie de référence chez certains patients symptomatiques. Les antiarythmiques conservent néanmoins une place importante dans de nombreuses situations cliniques.

Dans certaines arythmies ventriculaires graves, les défibrillateurs automatiques implantables (DAI) constituent une stratégie majeure de prévention de la mort subite. Les médicaments antiarythmiques demeurent toutefois souvent indispensables afin de limiter la survenue d’arythmies récidivantes, réduire la fréquence des chocs délivrés par les dispositifs et améliorer la qualité de vie des patients.

Certaines arythmies bénignes très symptomatiques, qu’elles soient supraventriculaires ou ventriculaires, peuvent relever d’un traitement visant principalement à réduire les symptômes ou améliorer la qualité de vie. Cette prise en charge repose fréquemment sur l’utilisation de bêtabloquants afin de diminuer la perception des palpitations ou limiter certaines arythmies favorisées par l’activation sympathique.

Surveillance des traitements

Le degré d’exposition d’un patient à un médicament antiarythmique peut être évalué par des paramètres cliniques, biologiques et électrocardiographiques simples. Ces éléments peuvent être résumés de la manière suivante :

• Effets de classe I :

Les antiarythmiques ayant des effets de classe Ic (flécaïnide, propafénone) allongent la durée du complexe QRS dans des gammes physiologiques de fréquence cardiaque.

Cet allongement du QRS est attendu, lié à la concentration du médicament et traduit un ralentissement de la conduction intraventriculaire. La durée de l’intervalle PR peut également être modérément augmentée et participe à l’évaluation de l’imprégnation thérapeutique.

Un allongement modéré du QRS sous antiarythmique de classe Ic peut être considéré comme attendu. En revanche, toute majoration importante du QRS, apparition d’un bloc de branche, d’un trouble conductif auriculo-ventriculaire ou sino-auriculaire impose une réévaluation du traitement et fait évoquer une surexposition médicamenteuse.

L’effet des antiarythmiques de classe Ic sur la conduction tend à s’accentuer lors de l’augmentation de la fréquence cardiaque. Une surveillance ECG, parfois complétée par des explorations fonctionnelles selon le contexte clinique, peut être réalisée afin d’évaluer la tolérance au traitement.

L’allongement du QT observé avec certains médicaments ayant des propriétés de classe Ia est principalement lié à leurs effets de classe III associés.

• Effets de classe III :

Les antiarythmiques ayant des effets de classe III (sotalol, amiodarone, dronédarone, quinidine, disopyramide) allongent la durée du QT ou du QT corrigé (QTc). L’amplitude de cet effet permet en partie d’apprécier l’exposition au traitement.

Un allongement excessif du QTc (> 500 ms) constitue un facteur majeur de risque de torsades de pointes, trouble du rythme rare mais potentiellement mortel. Ce risque est augmenté en présence d’hypokaliémie, d’hypomagnésémie, d’insuffisance rénale, de bradycardie, chez les femmes ou lors d’associations avec d’autres médicaments allongeant le QT.

La mesure du QT/QTc représente donc un élément important de la surveillance des traitements ayant des propriétés de classe III. Son interprétation reste néanmoins complexe et nécessite une certaine prudence, les mesures automatisées pouvant présenter des limites dans certaines situations cliniques.

• Effets de classe II et IV :

Les médicaments présentant des effets de classe II (β-bloquants) ou de classe IV (vérapamil, diltiazem) peuvent être surveillés à l’aide de paramètres simples tels que la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la durée de l’intervalle PR sur l’ECG.

Une diminution modérée de la fréquence cardiaque est généralement attendue sous traitement et traduit souvent une exposition thérapeutique suffisante. Elle ne témoigne pas d’une toxicité tant qu’elle reste bien tolérée cliniquement et qu’elle ne s’accompagne pas de troubles conductifs significatifs ou de symptômes évocateurs de mauvaise tolérance.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

1. Contribution du foie et du rein à l'élimination du produit parent.  L'élimination hépatique ne constitue pas nécessairement une voie d'inactivation pour les médicaments formant un ou plusieurs métabolites actifs.

Le suivi thérapeutique pharmacologique (dosage plasmatique) n’est généralement pas réalisé en routine pour la majorité des antiarythmiques, mais peut être discuté dans certaines situations particulières (suspicion de surdosage, insuffisance rénale, interactions médicamenteuses, variabilité pharmacocinétique importante).

Source de la variabilité de la réponse

La réponse aux médicaments antiarythmiques est susceptible de varier selon la pathologie sous-jacente, le type d’arythmie, l’âge, la fonction rénale ou hépatique, la polymédication ainsi que les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques propres à chaque patient. 

• Puissant inhibiteur du CYP2D6 susceptible de transformer un « métaboliseur rapide » en pseudo « métaboliseur lent ».
• Inhibe l’élimination rénale de la digoxine et augmente ses concentrations plasmatiques et ses effets.
• Métabolisée par le CYP3A4 et donc susceptible de voir ses concentrations augmentées ou diminuées, respectivement par un inhibiteur ou un inducteur de cet enzyme.
• Usage aujourd’hui limité dans la pratique courante.

• L’amiodarone et la fluvoxamine augmentent les concentrations circulantes de lidocaïne
• Certaines situations inflammatoires aiguës peuvent modifier la pharmacocinétique de la lidocaïne et influencer sa réponse clinique.

• Inhibiteur enzymatique du CYP2D6 et du CYP3A4 susceptible de modifier l’élimination de nombreux produits métabolisés par ces enzymes (se référer aux RCP pour les détails).
• Interactions fréquentes avec AVK, digoxine, statines et anticoagulants oraux directs nécessitant une surveillance renforcée.

• Métabolisée par le CYP3A4 et donc susceptible de voir ses concentrations augmentées ou diminuées, respectivement par un inhibiteur ou un inducteur de cet enzyme.
• Interactions médicamenteuses nombreuses impliquant notamment CYP3A4 et la P-glycoprotéine.(se référer aux RCP pour les détails)

• Substrats et/ou inhibiteur du CYP3A4.
• Ils peuvent augmenter les concentrations des médicaments dont le métabolisme dépend de cet enzyme.
• Le vérapamil peut modifier l’exposition à plusieurs médicaments cardiovasculaires, notamment via son inhibition de la P-glycoprotéine.
• Le vérapamil est un inhibiteur puissant de la P-gp susceptible de modifier le métabolisme de nombreuses molécules substrats de la P-gp.

Les interactions impliquant la P-glycoprotéine ou CYP3A4 peuvent modifier l’exposition aux anticoagulants oraux directs, nécessitant une vigilance particulière lors des associations médicamenteuses.

La polymédication, fréquente chez les patients âgés ou atteints de cardiopathie, constitue aujourd’hui une source majeure de variabilité de la réponse aux antiarythmiques et de risque iatrogène. L’évaluation systématique des interactions médicamenteuses est essentielle avant toute prescription.

Situations à risque ou déconseillées

La classification de Vaughan-Williams reste utile pour identifier certaines situations à risque liées aux propriétés électrophysiologiques des antiarythmiques, bien qu’elle présente des limites en raison des effets multicanaux de nombreuses molécules. Le tableau ci-dessous synthétise les principales situations à risque et contre-indications associées aux traitements antiarythmiques.

Précautions d’emploi

Les précautions d’emploi des antiarythmiques découlent des situations à risque précédemment décrites. Elles visent à limiter la toxicité, prévenir les effets proarythmiques et réduire le risque d’interactions médicamenteuses :

• Respecter les non-indications et contre-indications.
  
  
• Initier le traitement à la dose minimale adaptée au contexte clinique puis ajuster progressivement selon la réponse thérapeutique, la tolérance et les paramètres de surveillance.
  
  
• Surveiller régulièrement les paramètres cliniques, électrocardiographiques et biologiques pertinents (fréquence cardiaque, PR, QRS, QTc, fonction rénale, ionogramme, bilan hépatique ou thyroïdien selon la molécule).
  
  
• Chez les patients cliniquement instables, l’instauration ou la poursuite d’un traitement antiarythmique nécessite généralement une évaluation spécialisée et parfois une surveillance hospitalière.
  
  
• Sauf cas particulier relevant des spécialistes, ne pas associer plusieurs médicaments antiarythmiques chez un même malade (sauf l'association flécaïnide + bétabloquant ou l'association amiodarone + bétaboquant qui sont faites régulièrement).

L’association de médicaments, cardiovasculaires ou non, ayant des effets de classe I à IV de la classification des propriétés antiarythmiques est une source d’amplification des effets correspondants qui peut aboutir à ces effets indésirables.

Par exemple :

- L’administration d’un inhibiteur calcique bradycardisant et d’un beta-bloquant augmente le risque de bradycardie symptomatique, de bloc auriculo-ventriculaire ou d’hypotension.

- L’administration d’un bloqueur potassique (classe III) avec un autre traitement ayant des effets de classe III (un antibiotique, un neuroleptique parmi ceux qui ont de tels effets non souhaités) favorise le risque de survenue d’une torsade de pointes.

               - Les interactions impliquant CYP3A4 ou la P-gp peuvent modifier l’exposition aux AOD, à la digoxine ou à d’autres médicaments CV.

• Garder à l’esprit que la réponse à un traitement antiarythmique dépend du type d’arythmie, de la pathologie cardiaque sous-jacente, des comorbidités, des interactions médicamenteuses et du risque proarythmique individuel.

Effets indésirables

La classification de Vaughan Williams des propriétés électrophysiologiques des antiarythmiques est utile pour prédire les effets indésirables liés à la prescription des médicaments antiarythmiques.

Les bloqueurs du canal sodique rapide ont obligatoirement des effets inotropes négatifs. L'intensité de cet effet inotrope négatif est proportionnel au degré de blocage des canaux sodiques (Ib < Ia < Ic). Cependant, les effets inotropes négatifs des différentes molécules exerçant des effets de classe I dépendent non seulement de leur appartenance à une sous-classe mais également de leurs propriétés annexes. Les effets inotropes négatifs des médicaments exerçant des effets de classe I constituent cependant un problème majeur pour leur utilisation chez les patients ayant une fonction ventriculaire gauche altérée, chez lesquels ils sont contre-indiqués car susceptibles d'entraîner une poussée d'insuffisance cardiaque. Cette potentialité est particulièrement marquée chez les patients ayant une insuffisance coronaire puisque le blocage des canaux sodiques par les médicaments ayant un effet de classe I est augmenté au cours de la dépolarisation cellulaire telle qu'elle existe lors d'un épisode d'ischémie coronaire. C’est la raison pour laquelle les bloqueurs du canal sodique sont généralement contre-indiqués en présence d’une cardiopathie structurelle significative, notamment en cas d’insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique ventriculaire gauche ou de cardiopathie ischémique.

Le ralentissement excessif de la vitesse de conduction peut aboutir à des blocs de conduction, Hissiens ou intraventriculaires, sources de blocs infra-nodaux ou de blocs de branche. Mais surtout, le ralentissement de la vitesse de conduction, principalement par les effets de type Ic et plus accessoirement par ceux de type Ia, est susceptible de faciliter des arythmies cardiaques, parfois létales, et ce de deux manières :

• À l'étage ventriculaire, un effet de classe I peut favoriser la pérennisation d'un circuit de réentrée en ralentissant l'influx de telle sorte qu'il atteint une zone de bloc après qu'elle soit sortie de sa période réfractaire.

• À l'étage supra-ventriculaire, un effet de classe Ic est susceptible de ralentir la fréquence d'un flutter auriculaire conduisant à une conduction "dégradée" aux ventricules (flutter "quinidinique" ou "flécaïnique") : par exemple, sous flécaïnide, un flutter auriculaire peut passer d'une conduction 3/1 à une conduction 2/1 aux ventricules, à l'origine d'une cadence ventriculaire plus rapide et par conséquent moins bien tolérée par le patient. Ce risque justifie l’association fréquente d’un traitement ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire (bêtabloquant ou inhibiteur calcique bradycardisant) lors de l’utilisation de certains antiarythmiques de classe Ic.

Ces mécanismes expliquent les effets proarythmiques des médicaments exerçant des effets de classe I, surtout de type Ic, qui constituent un problème majeur de leur utilisation clinique. Lors des intoxications par le flécaïnide ou la propafénone avec QRS très large et blocs de conduction, l’administration en soins intensifs de bicarbonate ou de lactate de sodium molaire constitue une stratégie thérapeutique utilisée en réanimation spécialisée afin de limiter les troubles conductifs liés au surdosage.

Enfin, les effets de classe I, surtout Ia et Ic, élèvent les seuils de défibrillation du coeur et les seuils de stimulation endocavitaires. Cette propriété est une source potentielle d'effets indésirables chez les patients nécessitant une stimulation cardiaque ou chez lesquels un défibrillateur implantable a été mis en place.

Le blocage des récepteurs β-adrénergiques peut entraîner un ralentissement excessif de la fréquence sinusale et un bloc de la conduction auriculo-ventriculaire. Ces manifestations, qui ont pour conséquence une bradycardie, sont favorisées par les doses élevées ou par le fait que les sujets exposés au traitement ont une altération de leur fonction sinusale ou de leur conduction auriculo-ventriculaire de base, par exemple du fait de leur âge élevé ou de la co-administration de médicaments altérant les fonctions d'automatisme du coeur.

La fonction β-adrénergique déterminant en partie la force de contraction du muscle cardiaque, les médicaments exerçant des effets de classe II peuvent diminuer cette force de contraction et induire une insuffisance cardiaque. Il faut cependant garder présent à l'esprit que, lorsqu’ils sont administrés à dose faibles et progressivement croissantes sur la base d’une bonne tolérance, les β-bloquants réduisent la morbi-mortalité chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, probablement en partie par diminution de l’activité sympathique et du risque rythmique.

Le principal effet indésirable cardiaque associé aux propriétés de classe III est le risque de torsades de pointes lié au prolongement excessif de la repolarisation. Cet effet proarythmique n'a rien en commun avec l'arythmogènicité liée aux effets de classe I décrite plus haut. Les torsades de pointes sont des troubles du rythme ventriculaire extrêmement rapides qui peuvent se terminer spontanément ou dégénérer en fibrillation ventriculaire mortelle. Leur traitement médical est simple (magnésium parentéral, correction d'une éventuelle hypokaliémie et accélération de la fréquence cardiaque) mais leur survenue inopinée à distance de tout contrôle médical les rend potentiellement très graves.


Figure 5 : Torsade de Pointes. 
La torsade est ici spontanément résolutive. Noter l’allongement de l’intervalle QT             

Il n'est pas prouvé que la potentialité d'induire des torsades de pointes soit un effet indésirable inéluctable de tous les médicaments qui allongent la durée de la repolarisation. Cependant, qu'ils soient destinés ou non à être utilisés dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, tous les médicaments qui allongent la durée de la repolarisation ventriculaire et pour lesquels on dispose d'un recul suffisant pour que de nombreux sujets y aient été exposés, ont pu être responsables de torsades de pointes. Pour un médicament donné, cet effet indésirable n'est pas directement lié au niveau de la prolongation de la durée de l'intervalle QT ou QTc et il est nécessaire que se surajoutent à l'effet de classe III un ou plusieurs facteurs favorisants tels qu'un ralentissement excessif de la fréquence cardiaque, une hypokaliémie, une ischémie ou des facteurs génétiques prédisposants. Le risque est également augmenté en présence d’insuffisance rénale, de sexe féminin, de bradycardie ou de polymédication associant plusieurs médicaments allongeant le QT.

En revanche, les effets de classe III sont remarquablement neutres sur d'autres paramètres modifiés par les médicaments appartenant aux autres classes. Les propriétés isolées des médicaments de classe III exercent peu d’effet sur la conduction ou l’inotropisme, mais certaines molécules possédant des effets multicanaux (amiodarone, sotalol) peuvent être associées à une bradycardie ou des troubles conductifs.

Les effets indésirables des inhibiteurs calciques (classe IV) non dihydropyridiniques (= inhibiteurs calciques bradycardisants) sont : blocs auriculo-ventriculaires, bradycardie sinusale ou bloc sino-auriculaire et dépression de l'inotropisme cardiaque.

En dehors de ces effets liés aux propriétés électrophysiologiques intrinsèques des antiarythmiques, certains effets indésirables sont propres à chaque molécule :

Pour les interactions médicamenteuses, se référer à la section « Sources de variabilité de la réponse ».

Surveillance des effets

Compte tenu de la fréquence et de la gravité potentielle de certains effets indésirables, la prescription des médicaments antiarythmiques nécessite une surveillance adaptée à la molécule utilisée, particulièrement lors de l’instauration du traitement et au cours du suivi.

Pour les médicaments ayant des effets prédominants de classe I

• Au plan clinique

- Vérification de l’absence de signes d’insuffisance cardiaque

- Vérification de l’absence de palpitations, de syncope ou pré-syncopes

- Réévaluation régulière de la fonction ventriculaire gauche en présence d’une cardiopathie sous-jacente

• Au plan ECG

- Vérification de l’absence d’élargissement excessif (> 25 % du niveau de base) des complexes QRS

- Vérification de l’absence d’allongement excessif de PR ou de bloc auriculo-ventriculaire de grade > I

- Vérification de l’absence de dysfonction sinusale

- Vérification éventuelle des seuils de stimulation des pacemakers

Pour les médicaments ayant des effets prédominants de classe II

• Au plan clinique

- Vérification de l’absence de bronchospasme

- Vérification de l’absence de bradycardie excessive et symptomatique

               - Vérification de l’absence d’hypotension symptomatique ou orthostatique

• Au plan ECG

- Vérification de l’absence de bradycardie sinusale excessive

- Vérification de l’absence d’allongement excessif de l'intervalle PR ou de bloc auriculo-ventriculaire de grade > I

Pour les médicaments ayant des effets prédominants de classe III

• Au plan clinique

- Vérification de l’absence de palpitations, de syncope ou pré-syncopes

- Vérification de l’absence de facteurs favorisant les torsades de pointes (hypokaliémie, insuffisance rénale, polymédication, bradycardie)

- Surveillance du ionogramme sanguin (kaliémie, magnésémie) selon le contexte clinique

• Au plan ECG

- Vérification de l’absence d’allongement excessif de l’intervalle QT ou QTc (> 500 ms)

- Réévaluation du traitement en cas d’allongement progressif du QTc ou d’association à d’autres médicaments allongeant le QT

Pour les médicaments ayant des effets prédominants de classe IV

• Au plan clinique

- Vérification de l’absence de signes d’insuffisance cardiaque ou de mauvaise tolérance hémodynamique

- Vérification de l’absence de bradycardie excessive et symptomatique

               - Vérification de l'absence d'hypotension orthostatique

• Au plan ECG

- Vérification de l’absence de bradycardie sinusale excessive

- Vérification de l’absence d’allongement excessif de PR ou de bloc auriculo-ventriculaire de grade > I

Pour chaque médicament spécifique

Vérification régulière des effets indésirables propres à chaque molécule ainsi que des interactions médicamenteuses potentielles (cf. effets indésirables)

Par ailleurs, la surveillance de la réponse thérapeutique dépend de l’arythmie traitée et repose sur les données cliniques, l’ECG, l’enregistrement ambulatoire (Holter) et, dans certaines situations, l’imagerie cardiaque ou les dispositifs implantables de surveillance.