*Anti-ostéoporotiques : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

Constituants du tissu osseux

L'os est un tissu comprenant une substance organique minéralisée, une matrice extracellulaire avec des fibres de collagène et des protéines non collagéniques, des cristaux d’hydroxyapatite et des cellules osseuses.

Constituants cellulaires de l'os :

• Lignée ostéoblastique :

• Cellules bordantes : elles sont peu actives, forment une monocouche à la surface du tissu osseux minéralisé qui n’est soumis ni à la formation, ni à la résorption. Ces cellules peuvent être différenciées en ostéoblastes par différentes voies de signalisation : contraintes mécaniques, hormones, cytokines, facteurs de croissance et de différenciation.

• Ostéoblastes : ils forment également une monocouche aux endroits où se fait l’apposition osseuse.  Ils permettent la formation osseuse en synthétisant les différents composants organiques de la matrice extracellulaire – nommée ostéoïde – ainsi que la phosphatase alcaline osseuse (PAO) permettant la minéralisation de cette matrice. Ils expriment à leur surface de nombreux récepteurs jouant un rôle dans la régulation du remodelage osseux, tels que les récepteurs hormonaux aux œstrogènes, à la parathormone (PTH1R), à la 1,25(OH)₂ vitamine D (calcitriol). Ils produisent le Macrophage-Colony Stimulating Factor (M-CSF) permettant la différenciation des ostéoclastes, et synthétisent le Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Ligand (RANKL) ainsi que l’ostéoprotégérine (OPG). L’équilibre RANKL/OPG détermine l’équilibre entre résorption et formation osseuse. Les ostéoblastes peuvent prendre 3 voies différentes : différenciation en ostéocytes, mise au repos sous la forme de cellules bordantes ou mort cellulaire par apoptose.

• Ostéocytes : ils constituent la différenciation terminale de la lignée ostéoblastique. Ils sont situés dans des logettes de la matrice osseuse minéralisée ; on parle alors d’ostéoplastes. Les ostéoplastes sont reliés entre eux par des canalicules. Ils permettent le maintien de la matrice osseuse, régulent le remodelage osseux via des mécanorécepteurs, régularisent les échanges ioniques et maintiennent l’équilibre phosphocalcique.

• Lignée ostéoclastique : les ostéoclastes. Ils comportent au sein de leur cytoplasme des vésicules lysosomales contenant des enzymes protéolytiques responsables de la résorption osseuse. Ils expriment à leur surface la protéine RANK. L'interaction RANK/RANKL permet la différenciation et la survie des ostéoclastes.

 Matrice extra-cellulaire osseuse :

• Matrice organique : encore appelée ostéoïde, est composée à 90% de fibres dont 80% de collagène de type I.

• Phase minérale : la phase minéralisée de l’ostéoïde est composée principalement de cristaux d’hydroxyapatite correspondant à du phosphate de calcium cristallisé. Les fibres de collagènes participent à l’orientation des cristaux. Les ions calcium et phosphore sont localisés en surface, permettant ainsi des échanges ioniques rapides.

Remodelage osseux

L’os se renouvelle en permanence selon un cycle associant formation et résorption. Ce phénomène est appelé « remodelage osseux » et s'effectue à la fois au niveau de l’os spongieux (renouvellement d’environ 25% par an) et au niveau de l’os cortical (renouvellement de l’ordre de 3 à 4% par an). Le remodelage est assuré par les unités de remodelage (ou BMU, basic multicellular unit), conduisant à la formation d’ostéons, où les ostéoclastes résorbent la matrice minéralisée et où les ostéoblastes synthétisent au sein des lacunes la matrice osseuse ostéoïde ultérieurement minéralisée (Figure 1).

Figure 1 : Phases du remodelage osseux

• Surface osseuse inactive recouverte de cellules bordantes.
• Phase d’activation durant laquelle les précurseurs des ostéoclastes sont recrutés.
• Phase de résorption durant laquelle les ostéoclastes résorbent l’os ancien pour former une lacune.
• Phase d’inversion durant laquelle les ostéoclastes sont remplacés par des cellules mononuclées qui lissent le fond de la lacune.
• Phase de formation durant laquelle les ostéoblastes forment une nouvelle matrice osseuse où l’ostéoïde est minéralisé (minéralisation primaire).
• Phase de minéralisation secondaire durant laquelle les ostéoblastes forment les cellules bordantes et durant laquelle a lieu la minéralisation secondaire.

Principales voies du remodelage osseux :

• Principales voies locales de signalisation du remodelage osseux

• Voie RANK/RANKL/OPG

L'activation des ostéoclastes se produit après la liaison du RANKL (produit par les ostéoblastes, les ostéocytes et les lymphocytes T) à son récepteur RANK. Une fois les ostéoclastes activés, la dissolution des cristaux d'hydroxyapatite se produit à la surface osseuse au contact de leur bordure en brosse. Après la dissolution de cette phase minérale, l'ostéoclaste libère de la cathepsine, MMP-9 et TRAP qui dégradent la matrice organique. Les ostéoblastes produisent également l’ostéoprotégérine (OPG), qui diminue l'ostéoclastogenèse et induit l’apoptose des ostéoclastes. Les ostéoblastes sécrètent du collagène de type 1 et d'autres substances permettant la minéralisation osseuse (Figure 2).

• Voie Wnt/β-caténine

Les ostéocytes sont impliqués dans la voie de signalisation Wnt/β-caténine. L'activation de cette voie favorise la prolifération et la différenciation des ostéoblastes, et donc la formation osseuse. La sclérostine (SOST) et la protéine Dickkopf1 (DKK1), produites par les ostéocytes, sont des inhibiteurs de la voie Wnt et in fine des ostéoblastes, et donc de la formation osseuse (Figure 2).

• Principales voies systémiques de signalisation du remodelage osseux

• La PTH, sous la dépendance principalement de la calcémie et du calcitriol, augmente l’activité des ostéoclastes et est impliquée dans l’ostéoclastogenèse. Cependant, l’ostéoclaste n’est pas en une cellule cible directe de la PTH puisqu’il ne possède pas de récepteur pour cette hormone. La cellule cible est l’ostéoblaste qui exprime un récepteur membranaire pour la PTH. Le mécanisme par lequel la PTH stimule l’activité ostéoclastique via les ostéoblastes implique la voie RANK/RANKL/OPG : elle entraine une augmentation de la production de RANKL et une diminution de la production d’OPG. La PTH provoque également la sécrétion d’autres cytokines, favorisant la résorption osseuse telles que le M-CSF, l’IL-1, l’IL-6 et le Tumor Necrosis Factor (TNF)-α.

• Le calcitriol ou 1,25 (OH)₂ vitamine D (forme active de la vitamine D) est une hormone hypercalcémiante et hyperphosphatémiante. Elle inhibe la synthèse de la PTH via son récepteur VDR (Vitamin D receptor), favorise l’absorption intestinale de calcium, augmente la réabsorption rénale de calcium et stimule la différenciation ostéoblastique.

• La calcitonine est une hormone hypocalcémiante et hypophosphatémiante. Elle est produite par les cellules C de la thyroïde en réponse à une augmentation du taux de calcium sérique, permettant d’inhiber la résorption ostéoclastique, de diminuer la réabsorption tubulaire du calcium et du phosphate, et ainsi de réduire le taux de calcium circulant.

• Les œstrogènes jouent un rôle crucial dans l'homéostasie du tissu osseux. Ils inhibent l'apoptose des ostéoblastes empêchant ainsi une résorption osseuse excessive, suppriment la formation et l'activité des ostéoclastes et induisent leur apoptose, possiblement en inhibant la synthèse de RANKL par les ostéoblastes et les ostéocytes. De plus, les œstrogènes stimulent la production d’OPG.

Figure 2 : Voies locales de signalisation du remodelage osseux

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Médicaments spécifiques

• Inhibiteurs de la résorption osseuse

• Les bisphosphonates : analogues structuraux du pyrophosphate inorganique, ils possèdent une forte affinité pour l'hydroxyapatite. Ils se fixent préférentiellement sur les sites de résorption. Une fois internalisés par les ostéoclastes, ils induisent leur apoptose par inhibition de l’enzyme farnésyl pyrophosphate synthase (FPPS), nécessaire aux fonctions cellulaires de l'ostéoclaste.

• Le dénosumab : anticorps monoclonal dirigé contre le RANKL. Il inhibe ainsi la liaison RANK/RANKL, et la formation et l'activité des ostéoclastes.

• Le raloxifène : modulateur spécifique des récepteurs oestrogéniques (SERM).  Action agoniste sur les récepteurs œstrogéniques des ostéoblastes, inhibant la résorption osseuse. Action antagoniste sur les récepteurs œstrogéniques mammaires et utérins.

• Le traitement hormonal substitutif de la ménopause (THM) : il vise à remplacer la carence oestrogènique chez la femme ménopausée.

• Stimulateurs de la formation osseuse (agents anaboliques) :

• Analogues de la PTH : tériparatide et abalopartide : fragment de la parathormone humaine (rhPTH) stimulant les ostéoblastes et ainsi la formation osseuse.

• Inhibiteur de la sclérostine (SOST) : romosozumab : il inhibite SOST, ce qui entraine une activation de la voie Wnt/β-caténine, et ainsi la formation osseuse.

Médicaments non spécifiques

 • Vitamine D : inhibe la synthèse de la PTH via son récepteur VDR (Vitamin D receptor), favorise l’absorption intestinale de calcium, augmente la réabsorption rénale de calcium et stimule la différenciation ostéoblastique.

• Calcium : élément constitutif des cristaux d'hydroxyapatite, essentiel à la matrice osseuse.

Figure 3 : Mécanisme d'action des différents médicaments spécifiques anti-ostéoporotiques

Effets utiles en clinique