*Anti-hypertenseurs : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

L'hypertension artérielle est une pathologie fréquente (10 à 15 millions d'hypertendus en France). Dans la grande majorité des cas, aucune cause n'est retrouvée, c'est l'hypertension artérielle essentielle, dont les mécanismes physiopathologiques exacts restent incertains car multifactoriels, cependant, l'activation puissante des systèmes vasopresseurs, sympathique et système rénine angiotensine aldostérone sont très fréquemment observés au stades initiaux.

Le coeur éjecte dans les vaisseaux un débit pulsatile. La pression moyenne résulte de l'équation PA=DC*RPT. Toute augmentation du débit cardiaque ou des résistances périphériques totales augmente la pression. Le début pulsatile induit une distension des artères. La rigidité augmentée de l'aorte induit une augmentation disproportionnée de la pression pulsatile et de la pression systolique. 

On parle d'hypertension artérielle lorsque les chiffres de pression artérielle systolique sont supérieurs ou égaux à 140 mm Hg et/ou de pression artérielle diastolique sont supérieurs ou égaux à 90 mm Hg, cette définition étant valable pour une prise tensionnelle au cabinet médical. Les chiffres sont inférieurs en automesure ou mesure ambulatoire (135/85 mmHg), qui sont recommandées chaque fois que possible. Il existe une corrélation positive linéaire entre le niveau de pression artérielle et la survenue des maladies cardiovasculaires, nécessitant donc de ne pas prendre en compte uniquement ce niveau seuil.
L'hypertension artérielle doit être considérée comme un facteur de risque cardio-vasculaire majeur, avec 4 organes cibles du retentissement: le cœur (hypertrophie, insuffisance cardiaque, fibrillation atriale), les reins (néphroangiosclérose), le cerveau (accident vasculaire cérébral, démence) et les vaisseaux (angor, artériopathie des membres inférieurs, anévrysme, rétinopathie).

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les diurétiques thiazidiques sont des inhibiteurs du symporteur Na+/Cl- au niveau du tube contourné distal rénal. L’effet natriuréique est modéré car 90 % du Na+ filtré est réabsorbé en amont du tube contourné distal. En empêchant la réabsorption de NaCl, ils entraînent une diminution du volume extracellulaire et une stimulation du système rénine-angiotensine. A moyen terme,  les résistances périphériques sont abaissées en partie par effet vasodilatateur, et par remodelage des artérioles.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) inhibent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et augmentent les concentrations de bradykinine. Les IEC agissent de ce fait en limitant la synthèse d’angiotensine II et d’aldostérone. L’inhibition de la conversion d’angiotensine I en angiotensine II est à l’origine d’une vasodilatation facilitant le travail myocardique par diminution de la post-charge. La réduction de sécretion d’aldosterone et de vasopressine renforce cet effet et pourrait par ailleurs limiter le développement de la fibrose myocardique. Enfin, les IEC engendrent une augmentation de la bradykinine dotée d’une action vasodilatatrice.

Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine (ARA II) sont des inhibiteurs compétitifs des récepteurs AT1 de l’angiotensine. Cependant leur antagonisme est souvent insurmontable (irréversible en présence d’angiotensine II) du fait de leur lente dissociation du récepteur. Ceci est un avantage en cas d’activation du système rénine angiotensine et permet une relative tolérance pour les oublis de dose. L'effet hypotenseur est lié à une diminution des résistantes artérielles périphériques, et ne s’accompagne ni d’une augmentation de la fréquence cardiaque ni du tonus sympathique. Plus récent, un inhibiteur de la rénine, est un médicament de seconde intention.

Les inhibiteurs calciques, également appelés « antagonistes calciques » ou « calcium bloqueurs ». Ils sont répartis en deux grands groupes : dihydropyridines (nifedipine etc.) sélectifs du muscle lisse artériel et vérapamil et diltiazem ayant des effets mixtes vasculaires et cardiaques. Ils inhibent les canaux calciques voltage-dépendants de type L et diminuent le flux calcique au travers du canal, d’où au niveau périphérique un effet vasodilatateur.

Les bêta-bloquants sont des antagonistes compétitifs des effets bêta-adrénergiques des catécholamines. En s'opposant à l'effet inotrope et chronotrope positif de la stimulation bêta-adrénergique, ils entraînent une bradycardie, une diminution de la contractilité myocardique et du débit cardiaque, expliquant l'effet anti-hypertenseur à long terme.

Pour les médicaments de seconde intention, les alpha bloquants sont des antagonistes compétitifs des récepteurs alpha1¬adrénergiques des catécholamines. L'effet antihypertenseur est directement lié à la baisse des résistances vasculaires. Les antihypertenseurs centraux ont pour effet de diminuer les décharges sympathiques des centres vasopresseurs du tronc cérébral. La clonidine et la methyldopa sont des agonistes des récepteurs alpha2¬adrénergiques centraux. La methyldopa est le traitement de référence de l’HTA de la femme enceinte. La moxonidine et la rilménidine sont des agonistes des récepteurs imidazoliniques, très proches de la clonidine.

Effets utiles en clinique

Cinq grandes classes de médicaments sont préconisées pour le traitement de première intention de l'HTA non compliquée : les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA 2), les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les diurétiques thiazidiques.

Malgré la disponibilité des traitements médicamenteux efficaces contre l'hypertension artérielle, le taux de contrôle de la pression artérielle reste insuffisant, et très lié à l'inertie thérapeutique d'une part, et la mauvaise adhérence d'autre part.

Un algorithme décisionnel a été développé et publié dans les recommandations ESC 2018 pour fournir une recommandation de traitement simple et pragmatique pour le traitement de l'HTA, basé sur quelques principes et recommandations clés.

Source Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-3104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339.

L'introduction d'un traitement chez la plupart des patients devrait se faire avec une bithérapie combinée, afin d'améliorer la rapidité, l'efficacité et la prévisibilité du contrôle tensionnel. Cela approuve le concept selon lequel un traitement initial efficace de l'hypertension artérielle nécessite au moins deux médicaments pour la plupart des patients.

Attention cependant à adapter la dose au niveau tensionnel ambulatoire pour ne pas « sur-traiter » le patient.

Les associations médicamenteuses à préférer sont un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), ou un antagoniste de l'angiotensine II (ARA2) , avec un inhibiteur calcique ou un diurétique car elles sont synergiques sur le baisse de pression et pour contrarier les effets indésirables.

Un bêtabloquant, associé à un diurétique ou à un autre médicament des autres grandes classes, est une alternative lorsqu'il existe une indication spécifique (cardiopathie ischémique, dysfonction ventriculaire gauche, contrôle de la fréquence en cas de FA...).

La monothérapie ne doit généralement pas être utilisée en première intention, sauf pour les patients âgés et ceux à faible risque CV présentant une hypertension de grade 1.

Une triple association comprenant un IEC (ou ARA2), un inhibiteur calcique et un diurétique doit être utilisé si la PA n'est pas contrôlée par une bithérapie à pleine dose.

L’addition de spironolactone à une triple thérapie est le traitement de choix dans les cas d’hypertension résistante. En France, un patient non contrôlé par la trithérapie optimale à pleine dose bénéficiera d’un bilan d’HTA secondaire dans un centre expert avant de démarrer la spironolactone. D'autres classes de médicaments antihypertenseurs peuvent être utilisés uniquement si cette stratégie de traitement ne permet pas de contrôler la PA (autres diurétiques, bétabloquants, alphabloquants).

Les techniques interventionnelles comme la dénervation rénale ne sont pas indiquées en dehors des essais cliniques.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

• De nombreux médicaments, au sein de chacune des classes exposées ci-dessus, sont disponibles sur le marché en particulier en ce qui concerne bêtabloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes du récepteur à l'angiotensine 2. Il convient donc de systématiquement s'interroger sur les potentielles différences (pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques) entre chaque médicaments d'une même classe.

  - Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion représentent une classe pharmacologique relativement homogène en ce qui concerne leurs propriétés pharmacodynamiques. Grâce à leurs effets hémodynamiques, neurohormonaux et anti-prolifératifs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont un traitement très efficace de l'HTA et sont généralement bien tolérés. 

  - Les antagonistes du récepteur à l'angiotensine 2 représentent une classe un peu moins homogène que les IEC en termes de propriétés pharmacodynamiques; par exemple, certains ARA2 (olmésartan notamment) induisent des effets indésirables à type de diarrhées chroniques potentiellement graves du fait d'effets pharmacodynamiques exercés sur certaines cibles "off-target" digestives.

  - De nombreux bêtabloquants sont disponibles sur le marché, avec des propriétés pharmacodynamiques très variables d'un médicament à un autre (sélectivité variable pour les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques, présence d'autres propriétés pharmacodynamiques pour certains bêtabloquants comme les propriétés anti-arythmiques de classe III pour le sotalol...). De ce fait, il faut être très attentif au choix du bêtabloquant avant sa prescription et il faut garder à l'esprit que les bêtabloquants ne sont que peu "interchangeables" entres eux.

  - Les inhibiteurs calciques représentent une classe pharmacologique qui en fait contient deux sous-classes pharmacologiques distinctes en termes de propriétés pharmacodynamiques : les dihydropyridines (nifedipine etc.) sélectifs du muscle lisse artériel et vérapamil et diltiazem (inhibiteurs calciques bradycardisants) ayant des effets mixtes vasculaires et cardiaques. Les dihydropyridines sont indiqués dans l'hypertension artérielle alors que les inhibiteurs calciques bradycardisants sont indiqués dans certaines maladies cardiaques, le plus souvent en alternative aux bêta-bloquants.

  - Les diurétiques thiazidiques représentent une classe pharmacologique relativement homogène en ce qui concerne leurs propriétés pharmacodynamiques et en pratique peu de médicaments sont utilisés en France (hydrochlorothiazide et indapamide). Ces médicaments exposent en particulier à un risque d'hypokaliémie.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

L'adhérence du patient au traitement anti-hypertenseur est un élément important de la prise en charge thérapeutique. Le nombre de prises quotidiennes est un élément à prendre en compte,. La prise de médicaments dont la demi-vie permet une prise unique journalière est actuellement recommandée. La mise sur le marché de nombreuses formes à libération prolongée permet d'obtenir cette prise unique pour les médicaments présentant une demi-vie courte. La plupart des molécules disponibles dans les 6 classes thérapeutiques sont donc administrées en une prise unique journalière.

Pour qu'un médicament puisse être disponible sous forme de prise unique journalière, le rapport vallée-pic de l'amplitude de chute tensionnelle doit être inférieur à 50 %. Ce rapport vallée/pic correspond au rapport entre l'amplitude de la baisse tensionnelle à la 24ème heure suivant la prise (vallée) et l'amplitude maximale observée dans les heures suivant la prise (pic), en soustrayant l'effet placebo.

Source de la variabilité de la réponse

Les médicaments anti-hypertenseurs présentent des interactions de nature principalement pharmacodynamique.

* PD: pharmacodynamique, c.a.d. interaction liée à l'effet pharmacologique des deux substances, PC : pharmacocinétique, c.a.d. interaction liée à la modification du devenir du médicament dans l'organisme (par exemple, modification de l'absorption, de la biotransformation, de l'élimination…). AINS : Anti inflammatoires non stéroidiens

Situations à risque ou déconseillées

Les traitements suivants sont contre-indiqués ou nécessitent d'importantes précautions d'emploi en cas de comorbidité

CI : contre-indication. PE : Précaution d'emploi

Effets indésirables

Surveillance des effets

Il est préconisé d’utiliser un traitement moins conservateur chez les patients âgés et très âgés, grâce à l’abaissement des seuils de la TA et des objectifs de traitement pour ces patients, et en mettant l’accent sur les considérations d’âge biologique, plutôt que chronologique. A noter que le traitement ne devrait jamais être refusé ou retiré sur la base de l'âge, à condition qu’il soit bien toléré.

Afin d’améliorer le contrôle de la TA des patients, il faut privilégier les stratégies thérapeutiques suivantes :

• Des traitements combinés pour le traiter initialement de la plupart des patients souffrant d’hypertension artérielle
• Un traitement à pilule « unique » (deux médicaments en un comprimé
• Des algorithmes de traitement médicamenteux simplifiés, avec l'utilisation préférée d’un IEC (ou ARA2), combinés à un inhibiteur calcique et/ou à un diurétique thiazidique, comme stratégie de traitement de base.

Les objectifs de PA chez les patients traités pour l’HTA sont à 120 – 130 / 70 - 79 mmHg chez la plupart des patients de moins de 65 ans. Les objectifs sont également à 130 - 140 mmHg / < 80 mmHg chez les insuffisants rénaux, et chez les patients plus âgés si le traitement est bien toléré.

L’observance thérapeutique et le rôle clé des acteurs de santé. Les recommandations insistent l’importance de détecter une mauvaise observance aux traitements médicamenteux.