*Anti-hypertenseurs : Les points essentiels
Résumé de la fiche
L'administration de médicaments anti-hypertenseurs a pour objectif de réduire la mortalité et la morbidité cardio-vasculaire associée à l'hypertension artérielle.
Le premier objectif du traitement soit d'abaisser la PA à moins de 140/90 mmHg chez tous les patients, et, à condition qu’il soit bien toléré, de cibler les valeurs de PA traitées à 130/80 mmHg ou moins chez la plupart des patients. Chez les patients de moins de 65 ans bénéficiant de traitements hypotenseurs, il est recommandé de réduire la pression artérielle systolique (PAS) entre 120 - 129 mmHg chez la plupart des patients. Chez les patients âgés de plus de 65 ans recevant des médicaments hypotenseurs, il est préconisé que la PAS cible soit située entre 130-139 mmHg. Une surveillance étroite des effets indésirables est préconisée, notamment la présence d’une hypotension orthostatique. Ces objectifs sont indiqués quel que soit le risque cardiovasculaire des patients. Une cible de pression artérielle diastolique (PAD) inférieure à 80 mmHg doit être envisagée pour tous les patients hypertendus, indépendamment du niveau de risque cardiovasculaire et des comorbidités.
Les médicaments antihypertenseurs sont nombreux et appartiennent à différentes classes médicamenteuses divergeant par leur mécanisme d'action et leurs effets indésirables.
L'action anti-hypertensive est liée à :
- une diminution des résistances périphériques par vasodilatation directe pour les alpha bloquants et les inhibiteurs calciques,
- une diminution des résistances périphériques par vasodilatation indirecte liée à une diminution des décharges sympathiques des centres vasopresseurs du tronc cérébral pour les antihypertenseurs centraux,
- une diminution du débit cardiaque par un effet inotrope et chronotrope négatif pour les bêta-bloquants,
- une diminution du volume extracellulaire pour les diurétiques thiazidiques,
- l'inhibition de l'effet vasoconstricteur et de rétention sodée de l'angiotensine II pour les médicaments du système rénine angiotensine (inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes de l'angiotensine).
Un délai minimal de 2-3 semaines de traitement est nécessaire avant d'évaluer l'efficacité anti-hypertensive.
La mauvaise compliance des patients au traitement anti-hypertenseur rend nécessaire la prise de médicaments dont la demi-vie ou la forme galénique permet une prise unique journalière. La prise en compte de l'ensemble de ces données est importante car on considère que moins de 50% des patients hypertendus atteignent leur objectif cible à un an.
Item(s) ECN
221 : Hypertension artérielle de l'adulte264 : Prescription et surveillance des diurétiques
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant:
Rappel physiopathologique
L'hypertension artérielle est une pathologie fréquente (10 à 15 millions d'hypertendus en France). Dans la grande majorité des cas, aucune cause n'est retrouvée, c'est l'hypertension artérielle essentielle, dont les mécanismes physiopathologiques exacts restent incertains. On parle d'hypertension artérielle lorsque les chiffres de pression artérielle systolique sont supérieurs ou égaux à 140 mm Hg et/ou de pression artérielle diastolique sont supérieurs ou égaux à 90 mm Hg, cette définition étant valable pour une prise tensionnelle au cabinet médical. Il existe une corrélation positive linéaire entre le niveau de pression artérielle et la survenue des maladies cardiovasculaires, nécessitant donc de ne pas prendre en compte uniquement ce niveau seuil.
L'hypertension artérielle doit être considérée comme un facteur de risque cardio-vasculaire, avec 4 organes cibles du retentissement: le cœur (insuffisance cardiaque, fibrillation atriale), les reins (néphroangiosclérose), le cerveau (accident vasculaire cérébral, démence) et les vaisseaux (angor, artériopathie des membres inférieurs, anévrysme, rétinopathie).
Médicaments existants
La pression artérielle est maintenue par une régulation du débit cardiaque et des résistances vasculaires périphériques, sous le contrôle rénal du volume de liquide intra-vasculaire. Tous les médicaments antihypertenseurs agissent en modifiant un ou plusieurs de ces paramètres. Les médicaments antihypertenseurs sont nombreux. Cinq classes sont prescrites en première intention : Les diurétiques thiazidiques, les antagonistes de l'angiotensine et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (médicaments du système rénine angiotensine hors antagonistes de la rénine), les inhibiteurs calciques et les bêta-bloquants.
D'autres classes pharmacologiques existent et sont plutôt prescrites en seconde intention en cas d'HTA résistante par exemple (antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes) ou dans des cas particuliers (antihypertenseurs centraux).
Mécanismes d’action des différentes molécules
Les diurétiques thiazidiques sont des inhibiteurs du symporteur Na+/Cl- au niveau du tube contourné distal rénal. L’effet natriuréique est modéré car 90 % du Na+ filtré est réabsorbé en amont du tube contourné distal. En empêchant la réabsorption de NaCl, ils entraînent une diminution du volume extracellulaire et une stimulation du système rénine-angiotensine. De plus, les résistances périphériques sont abaissées par un mécanisme mal déterminé.
Plusieurs médicaments agissent sur le système rénine angiotensine avec des mécanismes distincts. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) inhibent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et augmentent les concentrations de bradykinine. Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine (ARA II) sont des inhibiteurs compétitifs des récepteurs AT1 de l’angiotensine. Cependant leur antagonisme est souvent insurmontable (irréversible en présence d’angiotensine II) du fait de leur lente dissociation du récepteur. Ceci est un avantage en cas d’activation du système rénine angiotensine et permet une relative tolérance pour les oublis de dose. L'effet hypotenseur est lié à une diminution des résistantes artérielles périphériques, et ne s’accompagne ni d’une augmentation de la fréquence cardiaque ni du tonus sympathique. Plus récent, un inhibiteur de la rénine, est un médicament de seconde intention.
Les inhibiteurs calciques, également appelés « antagonistes calciques » ou « calcium bloqueurs ». Ils sont répartis en deux grands groupes : ceux à effets sélectifs des canaux vasculaires (dihydropyridines) et ceux ayant des effets mixtes vasculaires et cardiaques (vérapamil et diltiazem). Ils inhibent les canaux calciques voltage-dépendants de type L et diminuent le flux calcique au travers du canal, d’où au niveau périphérique un effet vasodilatateur.
Les bêta-bloquants sont des antagonistes compétitifs des effets bêta-adrénergiques des catécholamines. En s'opposant à l'effet inotrope et chronotrope positif de la stimulation bêta-adrénergique, ils entraînent une bradycardie, une diminution de la contractilité myocardique et du débit cardiaque, expliquant l'effet anti-hypertenseur à long terme. Les bêta-bloquants se distinguent par :
- leur bêta1 sélectivité,
- leur activité sympathomimétique intrinsèque (acébutolol et pindolol agissant comme des agonistes partiels permettant de réduire l’effet chronotrope et inotrope négatif au repos).
- leur effet vasodilatateur périphérique par blocage associé des récepteurs alpha 1 adrénergiques (labetalol) ou par des propriétés vasodilatatrices distinctes de leur activité sur les récepteurs adrénergiques (céliprolol, cartéolol, nébivolol). L’impact clinique de ces différences reste modeste.
- leur lipophilie, sans conséquence clinique pratique.
Pour les médicaments de seconde intention, les alpha bloquants sont des antagonistes compétitifs des récepteurs alpha1¬adrénergiques des catécholamines. L'effet antihypertenseur est directement lié à la baisse des résistances vasculaires. Les antihypertenseurs centraux ont pour effet de diminuer les décharges sympathiques des centres vasopresseurs du tronc cérébral. La clonidine et la methyldopa sont des agonistes des récepteurs alpha2¬adrénergiques centraux. La methyldopa est le traitement de référence de l’HTA de la femme enceinte. La moxonidine et la rilménidine sont des agonistes des récepteurs imidazoliniques.
Effets utiles en clinique
Cinq grandes classes de médicaments sont préconisées pour le traitement de routine de l'HTA : les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA 2), les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les diurétiques thiazidiques.
Malgré la disponibilité des traitements médicamenteux efficaces contre l'hypertension artérielle, le taux de contrôle de la pression artérielle reste insuffisant.
Un algorithme décisionnel a été développé et publié dans les recommandations ESC 2018 pour fournir une recommandation de traitement simple et pragmatique pour le traitement de l'HTA, basé sur quelques principes et recommandations clés.
Source Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-3104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339.
L'introduction d'un traitement chez la plupart des patients devrait se faire avec une bithérapie combinée, afin d'améliorer la rapidité, l'efficacité et la prévisibilité du contrôle tensionnel. Cela approuve le concept selon lequel un traitement initial efficace de l'hypertension artérielle nécessite au moins deux médicaments pour la plupart des patients.
Attention cependant à adapter la dose au niveau tensionnel ambulatoire pour ne pas « sur-traiter » le patient.
Les associations médicamenteuses à préférer sont un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), ou un antagoniste de l'angiotensine II (ARA2) , avec un inhibiteur calcique ou un diurétique.
Un bêtabloquant, associé à un diurétique ou à un autre médicament des autres grandes classes, est une alternative lorsqu'il existe une indication spécifique (cardiopathie ischémique, dysfonction ventriculaire gauche, contrôle de la fréquence en cas de FA...).
La monothérapie ne doit généralement pas être utilisée en première intention, sauf pour les patients âgés et ceux à faible risque CV présentant une hypertension de grade 1.
Une triple association comprenant un IEC (ou ARA2), un inhibiteur calcique et un diurétique doit être utilisé si la PA n'est pas contrôlée par une bithérapie à pleine dose.
L’addition de spironolactone à une triple thérapie est le traitement de choix dans les cas d’hypertension résistante. En France, un patient non contrôlé par la trithérapie optimale à pleine dose bénéficiera d’un bilan d’HTA secondaire dans un centre expert avant de démarrer la spironolactone. D'autres classes de médicaments antihypertenseurs peuvent être utilisés uniquement si cette stratégie de traitement ne permet pas de contrôler la PA (autres diurétiques, bétabloquants, alphabloquants).
Les techniques interventionnelles comme la dénervation rénale ne sont pas indiquées en dehors des essais cliniques.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
- L'initiation du traitement antihypertenseur par un ARA2 ou un IEC est associée à une persistance plus élevée que l'initiation du traitement par un diurétique ou par un bétabloquant, pour des raisons à la fois d'efficacité et de tolérance ; les inhibiteurs calciques étant en position intermédiaire.
- Chez le patient diabétique à partir du stade de microalbuminurie et l’hypertendu avec protéinurie, débuter au choix par un IEC ou un ARA 2.
- Chez les sujets âgés, les bétabloquants sont moins efficaces que les autres classes pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux.
- Au sein d'une même classe, il existe des différences pharmacologiques entre les médicaments qui ont des conséquences sur l’efficacité et la tolérance.
- Privilégier les médicaments en une prise par jour.
- Les médicaments antihypertenseurs génériques commercialisés en France ont une efficacité anti-hypertensive comparable aux produits princeps. Il n’est donc en général pas justifié de déconseiller la substitution. Néanmoins, leur usage est pour certains patients source de confusion ; cela doit être pris en considération par les médecins et les pharmaciens.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
L'adhérence du patient au traitement anti-hypertenseur est un élément important de la prise en charge thérapeutique. Le nombre de prises quotidiennes est un élément à prendre en compte,. La prise de médicaments dont la demi-vie permet une prise unique journalière est actuellement recommandée. La mise sur le marché de nombreuses formes à libération prolongée permet d'obtenir cette prise unique pour les médicaments présentant une demi-vie courte. La plupart des molécules disponibles dans les 6 classes thérapeutiques sont donc administrées en une prise unique journalière.
Pour qu'un médicament puisse être disponible sous forme de prise unique journalière, le rapport vallée-pic de l'amplitude de chute tensionnelle doit être inférieur à 50 %. Ce rapport vallée/pic correspond au rapport entre l'amplitude de la baisse tensionnelle à la 24ème heure suivant la prise (vallée) et l'amplitude maximale observée dans les heures suivant la prise (pic), en soustrayant l'effet placebo.
Source de la variabilité de la réponse
Les médicaments anti-hypertenseurs présentent des interactions de nature principalement pharmacodynamique.
Classe médicamenteuse | Interaction | Nature de l'interaction* | Conséquence de l'interaction |
Alpha-bloquants | Inhibiteurs calciques | PD | Potentialisation de l'hypotension orthostatique |
Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques | PD | Potentialisation de l'effet anti-hypertenseur | |
Bêta-bloquants | Anti arythmiques de classe I et III, vérapamil, dilitazem, digitaliques | PD | Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction |
Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques | PD | Potentialisation de l'effet anti-hypertenseur | |
Diurétiques thiazidiques | Lithium | PC | Augmentation de la lithémie par diminution de l'excretion urinaire |
Interactions liées à lhypokaliémie | Médicaments antiarythmiques ou non succeptibles d'entrainer des torsades de pointe | PD | Potentialisation du risque de torsade de pointe du fait de l'hypokaliémie |
Digitaliques | PD | Augmentation de la toxicité des digitaliques du fait de l'hypokaliémie | |
Médicaments succeptibles d'entrainer une hypokaliémie | PD | Risque majoré d'hypokaliémie | |
Interactions liées à la déplession sodée et la déshydratation | Médicaments du système rénine-angiotensine | PD | Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë |
Produits de contraste iodés, AINS | PD | Risque d'insuffisance rénale aiguë | |
Antihypertenseurs d'action centrale | Alcool, médicaments dépresseurs du SNC | PD | Potentialisation de l'effet sédatif |
Neuroleptiques | PD | Potentialisation de l'effet anti-hypertenseur | |
Antidépresseurs tricycliques | PD | Clonidine, guanfacine, Inhibition de l'effet antihypertenseur Imidazolés, methyldopa : Potentialisation de l'effet anti-hypertenseur | |
Médicaments du système rénine-angiotensine | Lithium | PC | Augmentation de la lithémie par diminution de l'excretion urinaire |
Diurétiques épargneurs potassiques, sels de potassium | PD | Risque d'hyperkaliémie potentiellement létale | |
Diurétiques hypokaliémiants | PD | Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë | |
AINS | PD | Risque d'insuffisance rénale aiguë | |
Inhibiteurs calciques | Alpha-bloquants | PD | Potentialisation de l'hypotension orthostatique |
Interactions spéciques au vérapamil et diltiazem | Alfentanil, ciclosporine, tacrolimus, carbamazépine, midazolam, triazolam | PC | Augmentation des concentrations plasmatiques par augmentation de la biotransformation hépatique |
Anti arythmiques de classe I et III, bêta-bloquants, digitaliques | PD | Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction |
* PD: pharmacodynamique, c.a.d. interaction liée à l'effet pharmacologique des deux substances, PC : pharmacocinétique, c.a.d. interaction liée à la modification du devenir du médicament dans l'organisme (par exemple, modification de l'absorption, de la biotransformation, de l'élimination…). AINS : Anti inflammatoires non stéroidiens
Situations à risque ou déconseillées
Les traitements suivants sont contre-indiqués ou nécessitent d'importantes précautions d'emploi en cas de comorbidité
Comorbidité | Traitement contre-indiqué ou nécessitant des précautions d'emploi |
Asthme, Broncho pneumopathie chronique obstructive | CI : Bêta-bloquants |
Dépression | PE : Antihypertenseurs centraux |
Diabète type 1 et 2 | PE : Bêta-bloquants |
Goutte | PE : Diurétiques |
Bloc auriculo-ventriculaire du 2° ou 3° degré | CI : Bêta-bloquants, diltiazem, vérapamil |
Insuffisance cardiaque | PE : Bêta-bloquants (sauf carvédilol et bisoprolol, Inhibiteurs calciques (sauf amlodipine et félodipine) |
Hépatopathie | PE : Labétolol. CI : Méthyldopa |
Grossesse | CI : médicaments du système rénine-angiotensine, PE : diurétiques, inhibiteurs calciques |
Insuffisance rénale | PE : diurétiques épargneurs potassiques |
Hypertension artérielle réno-vasculaire | PE : médicaments du système rénine-angiotensine |
CI : contre-indication. PE : Précaution d'emploi
Effets indésirables
Classe médicamenteuse | Nature de l'effet | Gravité | Fréquence | Pour en savoir plus |
Alpha-bloquants | Hypotension orthostatique | Modérée | Fréquente | |
Tachycardie, vertiges, sueur, céphalées, accouphènes, somnolence, paresthésies | Faible | Fréquent | Liés à la baisse des résistances périphériques | |
Nausées, vomissement, diarrhée, constipation | Faible | Rare | ||
Impuissance | Modérée | Rare | ||
Syncope | Grave | Exceptionnel | ||
Bêta-bloquants | Asthénie | Faible | Fréquent | |
Bradycardie sinusale | Modérée | Fréquent | ||
Refroidissement des extrémités | Faible | Fréquent (refroidissement des extrémités chez 0,5 à 6 % des patients) | ||
Impuissance, trouble de la libido | Modérée | Fréquent, surtout avec les molécules lipophiles | ||
Troubles digestifs (gastralgies, nausées, diarrhée) | Faible | Fréquent | ||
Troubles de conduction | Grave | Rare | Bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire | |
Insuffisance cardiaque | Grave | Rare | ||
Phénomène de Raynaud, aggravation d'une AOMI | Modérée à grave | Rare | ||
Asthme, aggravation d'une bronchopneumopathie obstructive | Grave | Rare | ||
Hypoglycémie chez le diabétique | Grave | Rare | ||
Psoriasis, éruption cutanée | Modéré | Exceptionnel | ||
Diurétiques thiazidiques | Hypokaliémie, alcalose métabolique | Grave | Fréquent | |
Hyponatrémie | Grave | Rare | ||
Déshydratation | Grave | Rare | ||
Troubles métaboliques- | Modérée | Fréquent | ||
Hypercalcémie | Grave | Rare | Augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium | |
Antihypertenseurs d'action centrale | Sécheresse de la bouche, somnolence, troubles de la vigilance | Modéré | Fréquent | |
Manifestations allergiques, avec la méthyldopa | Modéré Grave | Fréquent Rare | ||
Hypotension orthostatique | Modéré | Rare | ||
Oedèmes, rétention hydrosodée | Modéré | Rare | ||
Syndrome dépressif | Grave | Exceptionnel | ||
Médicaments du système rénine-angiotensine | Hypotension orthostatique ou non | Modéré à grave | Fréquent | |
Toux, spécifique aux IEC | Modéré | Fréquent | ||
Hyperkaliémie | Modéré | Rare | ||
Insuffisance rénale aiguë | Modéré à grave | Rare si respect des CI et de la surveillance | ||
Modification du goût, rashs cutanés, spécifique aux IEC | Modéré | Rare | ||
Œdème angioneurotique | Grave | Exceptionnel | ||
Neutropénie, agranulocytose, spécifique au captopril | Grave | Exceptionnel | ||
Inhibiteurs calciques | Céphalées, vertiges, oedèmes des membres inférieurs, flush vasomoteur | Modéré | Fréquent | |
Bradycardie sinusale, spécifique au diltiazem et vérapamil | Modéré | Fréquent | ||
Troubles de conduction, spécifique au diltiazem et vérapamil | Grave | Rare | Bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire | |
Insuffisance cardiaque, spécifique au diltiazem et vérapamil | Grave | Rare |
Surveillance des effets
Il est préconisé d’utiliser un traitement moins conservateur chez les patients âgés et très âgés, grâce à l’abaissement des seuils de la TA et des objectifs de traitement pour ces patients, et en mettant l’accent sur les considérations d’âge biologique, plutôt que chronologique. A noter que le traitement ne devrait jamais être refusé ou retiré sur la base de l'âge, à condition qu’il soit bien toléré.
Afin d’améliorer le contrôle de la TA des patients, il faut privilégier les stratégies thérapeutiques suivantes :
Des traitements combinés pour le traiter initialement de la plupart des patients souffrant d’hypertension artérielle ;
Un traitement à pilule « unique » (deux médicaments en un comprimé) ;
Des algorithmes de traitement médicamenteux simplifiés, avec l'utilisation préférée d’un IEC (ou ARA2), combinés à un inhibiteur calcique et/ou à un diurétique thiazidique, comme stratégie de traitement de base.
Les objectifs de PA chez les patients traités pour l’HTA sont à 120 – 130 / 70 - 79 mmHg chez la plupart des patients de moins de 65 ans. Les objectifs sont également à 130 - 140 mmHg / < 80 mmHg chez les insuffisants rénaux, et chez les patients plus âgés si le traitement est bien toléré.
L’observance thérapeutique et le rôle clé des acteurs de santé. Les recommandations insistent l’importance de détecter une mauvaise observance aux traitements médicamenteux.