Anti herpesviridae : aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, famciclovir, foscarnet, cidofovir, docosanol
Résumé de la fiche
Item(s) ECN
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l'adulte et l'enfant326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant
Rappel physiopathologique
Nomenclature
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Définition
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Siège infection latente
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Infection opportuniste
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HHV-1
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Herpes simplex virus type I (HSV-1)
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Corps cellulaire neurones des ganglions sensitifs
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Herpès cutanéo-muqueux extensif
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HHV-2
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Herpes simplex virus type II (HSV-2)
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Corps cellulaire neurones des ganglions sensitifs
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Herpès cutanéo-muqueux extensif
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HHV-3
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Virus de la Varicelle et du Zona (VZV)
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Neurones et cellules gliales satellites des ganglions sensitifs rachidiens et paires crâniens
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Varicelle maligne
Zona multimétamérique
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HHV-4
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Cytomégalovirus (CMV)
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Cellules CD34+ (moelle), monocytes/mcrophages
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Pneumopathie, rétinite
Encéphalite, colite
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HHV-5
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Virus Epstein-Barr (EBV)
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Lymphocytes B mémoires
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Lymphômes B non Hodgkinien
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HHV-6, HHV-7
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Le 6ème & 7ème
Herpesvirus Humain |
Monocytes/macrophages
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Pneumopathie, rétinite, encéphalite, hépatite
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HHV-8
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Le 8ème Herpesvirus Humain
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Lymphocytes B
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Maladie de Kaposi, maladie de Castleman, lymphome primitif des séreuses
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Médicaments existants
Le docosanol, dont le mécanisme d'action est non complètement connu mais semble impliquer une inhibition de la fusion du virus avec la cellule hôte, est uniquement utilisé en voie locale dans les stades précoces de l'herpes du sujet immunocompétent.
Les traitements ci dessous sont utilisables pour une administration systémique :
Aciclovir |
Valaciclovir |
Ganciclovir |
Valganciclovir |
Famciclovir |
Foscarnet |
Cidofovir |
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Présentation |
Crème Comprimé Suspension buvable |
Comprimé |
lyophilisat |
Comprimé |
Comprimé 500 mg |
Soluté injectable 6g/250 mL |
Solution 75mg/mL (5 mL) |
Voies administrations |
Locale/per os |
Per os |
IV |
Per os |
Per os |
IV |
IV |
Indications Chez immuno-compétent |
Infections à HSV1 |
Infections à VZV2 Infections à HSV3 Infections à CMV4 |
Transplantation5 |
Transplantation traitement prophyllactique si greffon provient donneur CMV+ |
Prévention douleurs associées au zona (âge>50A) Prévention complications oculaires du zona ophtalmique |
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Indications Chez immuno-déprimé |
Prévention Inf. HSV |
Infections à VZV2 Infections à HSV3 |
SIDA6 |
Rétinite chez patients atteints de SIDA |
Infections disséminées à CMV Traitement attaque inf cutanéo-muqueux à HSV résistant à ACV |
Rétinite à CMV patients atteints SIDA. A utiliser en dernier recours |
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Posologies Chez immuno-compétent |
200 mg/j 400 mg/j (prévention si récurrences >6 /an) 400 mg/j (Inf. ophtalmiques) |
1000 mg/j (en moyenne) |
5 à 10 mg/kg/j |
900 mg X 2 |
500 mg X 3 |
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Posologies Chez immuno-déprimé |
200 mg/j |
1000 mg/j (en moyenne) |
5 mg/kg/j |
900 mg X 2 |
Ttt attaque : 180 mg/kg/j Ttt entretien : 90 à 120 mg/kg/j |
Ttt attaque : 5mg/kg (1 fois/sem sur 2 sem) Ttt entretien 5 mg/kg/15 jours |
Le valaciclovir est une pro-drogue de l’aciclovir , le valganciclovir est une pro-drogue du ganciclovir.
Le famciclovir est la forme administrable par voie orale du penciclovir qui est l’antiviral actif.
1. Poussées herpès labial (crème) ; Infections cutanéo-muqueuses en curatif ou préventif si récurrence>6/an ; Indications ophtalmiques (prévention récidive Inf.oculaires à HSV et kératites et kéroto-uvéites à HSV
2. Prévention des douleurs associés au zona +prévention des complication oculaires du zona ophtalmique
3. Infections à HSV
Chez l'immunocompétent : traitement premier épisodes d’infections génitales à HSV et des récurrences ultérieures ; prévention infections génitales et orofaciales récidivantes à HSV (>6/an), prévention des infections oculaires récidivantes ; traitement des kératites et des kérato-uvéites à HSV à l’exclusion des formes sévères.
Sujet immunodéprimé : prévention infections génitales et orofaciales récidivantes chez sujets ayant récurrence>6/an ; prévention des infections orales herpétiques chimio ou radio-induites.
4. prévention des infections et des maladies à CMV après greffe d’organe
6. traitement des infections disséminées à CMV au cous du SIDA et plus particulièrement rétiniennes, digestives (colites et oesophagite), pulmonaires et encéphaliques
5. En transplantation :
* chez les greffés de moelle et les transplantés d’organes ayant des atteintes de type : pneumonies, colites, rétinites
* traitement précoce exclusivement chez les greffés de moelle allogéniques
* traitement prophylactique après greffe organe à risque accru (traitement immunosuppresseur lourd)
Mécanismes d’action des différentes molécules
Les HSV et le VZV ont une thymidine kinase (TK) virale qui est indispensable pour l’activation de certains antiviraux en phosphorylant les nucléosides synthétiques antiviraux. Le CMV et le HHV-6 possèdent une phosphotransférase assurant la même fonction que la TK précédemment citée. Ces deux enzymes ont bien évidemment un rôle viral physiologique.
Il existe 3 mécanismes d’action différents pour les différents anti-viraux ayant une activité envers les herpesviridae. Mais d’une manière générale, il s’agit d’une action virustatique. Ils n’agissent que sur des virus en phase de multiplication.
1. Inhibition de l’ADN polymérase virale après une phosphorylation effectuée par un enzyme viral (Thymidine kinase pour les virus HSV et VZV ou par la phosphotransférase dépendante du gène viral UL 97 du CMV).
Il y a ensuite deux autres phosphorylations effectuées par des enzymes cellulaires. Il s’agit d’une inhibition compétitive de l’ADN polymérase virale au niveau du site actif. Il n’y a plus de terminaison de chaîne. Le métabolite actif est la forme tri-phosphorylée.Il s’agit du ganciclovir (analogue structural de la guanosine), de l’aciclovir, des deux pro-médicaments (valganciclovir et le valaciclovir) et du famciclovir (dérivé purique de structure proche de l’aciclovir).Avantage = seules les cellules infectées par le virus contiennent le métabolite actif.
cela limite le risque d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses. Il existe quand même un risque de cytotoxicité par accumulation de ces molécules dans les cellules.
2. Inhibition de l’ADN polymérase virale après deux phosphorylations successives effectuées par des phosphorylases cellulaires : CIDOFOVIR. Le Cidofovir est un analogue nucléotidique de la cytidine. Le métabolisme du cidofovir n’est pas tributaire des infections virales et il n’est pas non plus facilité par celles-ci.
Le métabolite actif est la forme bi-phosphorylée. Des données biochimiques confirment l’inhibition sélective de l’ADN polymérase des virus HSV1, HSV2 et CMV par le diphosphate de cidofovir. Le diphosphate de cidofovir inhibe ces polymérases virales à des concentrations qui sont 8 à 600 fois plus faibles que celles qui sont nécessaires pour inhiber les ADN polymérases cellulaires humaines.
3. Inhibition de l’ADN polymérase virale sans phosphorylation préalable : FOSCARNET. Il s’agit d’un analogue du pyrophosphate avec une action sur l’ADN polymérase. Le Foscarvir bloque la réplication de l’ADN viral en agissant sur un site proche mais différent du site de fixation des nucléosides naturels. Il s’agit d’une inhibition non compétitve. Il est ainsi actif contre les virus HSV mutants déficients en TK.
Effets utiles en clinique
Molécules
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Indications
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Aciclovir
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Prévention des douleurs associées au zona chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans, prévention des complications oculaires du zona ophtalmique chez le sujet immunocompétent.
Traitement de la primo-infection génitale à virus HSV et de ses récurrences ultérieures éventuelles.
Prévention des infections à HSV chez les sujets immunocompétents ayant au moins 6 à 8 récurrences par an.
Prévention des infections à HSV chez les immunodéprimés.
Pour les formes injectables : méningo-encéphalites herpétiques, herpès néonatal, infections à HSV ou VZV chez les immunodéprimés ou infections sévères à HSV ou VZV chez le sujet immunocompétent.
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Valaciclovir
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Prévention des douleurs associées au zona chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans, prévention des complications oculaires du zona ophtalmique chez le sujet immunocompétent.
Traitement de la primo-infection génitale à virus HSV et de ses récurrences ultérieures éventuelles.
Prévention des infections à HSV chez les sujets immunocompétents ayant au moins 6 à 8 récurrences par an.
Prévention des récidives d’infections oculaires ou oro-labiales à HSV chez le sujet immunocompétent
Traitement des kératites et kérato-uvéites herpétiques, à l’exclusion des formes sévères chez les sujets immunocompétents.
Prévention des infections et des maladies à CMV après greffe d’organe.
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Ganciclovir
Valganciclovir
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Traitement des infections sévères à CMV (rétinites, pneumonies, colites et atteintes de l’appareil digestif, éventuellement encéphalites) mettant en jeu la vision ou la vie des patients ayant un déficit sévère de l’immunité cellulaire (SIDA, transplantations, greffes moelle osseuse, néoplasie ou chimiothérapie immunosuppressive). |
Foscarnet
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Traitement de la rétinite et des atteintes digestives (colites, oesophagites) à CMV chez les patients infectés par le VIH au stade SIDA et dans le traitement d’attaque des infections muco-cutanées à HSV résistants ou insensibles à l’aciclovir chez des sujets immunodéprimés.
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Cidofovir
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Traitement de la rétinite à CMV chez les patients infectés par le VIH au stade SIDA mais ne présentant pas de signes d’insuffisance rénale.
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Famciclovir
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Prévention des douleurs associées au zona chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans.
Prévention des complications oculaires du zona ophtalmique chez le sujet adulte immunocompétent.
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Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
La pharmacodynamie des effets utiles en cliniques reposent sur deux axes :
1) la prescription préventive (principalement vis-à-vis du CMV) chez les patients en post-greffe (organe ou moelle osseuse) ou chez les patients présentant un syndrome d’immunodéficience acquis ; un traitement préventif est également envisageable pour les douleurs associées au zona chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans et dans les cas de complications oculaire du zona ophtalmique chez le sujet adulte immunocompétent. Il faut alors administrer précocement, au plus tard dans les 72 premières heures suivant l’apparition des manifestations cutanées.
2) la prescription curative afin de limiter l’intensité et/ou la durée des manifestations cliniques. C’est principalement le cas pour :
- Le zona où le clinicien recherchera une réduction des manifestations douloureuses post-zostériennes
- Les patients séropositifs au VIH ayant atteint le stade SIDA (rétinite à CMV +++, infections digestives à CMV). Concernant le foscarvir, il est fréquemment décrit une rémission totale ou partielle de la rétinite dans 80 à 90% des cas. Pour la rétinite à CMV chez des patients atteints de SIDA et traités par foscarnet, la survie est significativement augmentée après un traitement prolongé par foscarnet. En moyenne, cette survie passe de 2 mois (patients non traités) à 13 mois chez les patients traités.
- Pour l’aciclovir et le valaciclovir, dans la prévention des infections à HSV chez les sujets immunocompétents ayant au moins 6 à 8 récurrences par an, l’efficacité est de 44%, permettant ainsi d’interrompre le traitement après 6 à 12 mois.
- Le valaciclovir prévient ou retarde les maladies à CMV dans les 6 mois suivant la greffe dans 78% des cas chez les receveurs ayant une sérologie CMV négative mais dont les donneurs étaient séropositifs pour le CMV, et dans 82% des cas chez les receveurs séropositifs pour le CMV. L’infection à CMV est la plus fréquente des infections opportunistes au cours des transplantations d’organe et une cause de morbi-mortalité.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Molécules
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Biodisponibilité
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Distribution
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Métabolisme
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½ vie
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Elimination
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Aciclovir
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15-30%
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Fixation prot. Plasma 9 à 33%
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Hépatique
(léger) |
½ vie plasmatique = 3h
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rénale
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Valaciclovir
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54%
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Fixation prot. plasma 15 %
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Intestinal
Hépatique
(léger)
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½ vie élimination = 3 h
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rénale
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Ganciclovir
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100% (IV)
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Fixation prot. plasma 1 à 2%
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Non décrit
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½ vie plasmatique Environ 3 heures
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rénale
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Valganciclovir
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60%
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Quasi inexistante
Vd = 0,68 l/kg
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intestinal
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½ vie plasmatique = 4,1 h
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rénale
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Foscarnet
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100% (IV)
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Fixation prot. plasma <20%
Fixation osseuse +++
Vd = 5L/kg
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aucun
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½ vie distribution = 2 à 4 h
½ vie plasmatique = 80 h
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rénale
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Cidofovir
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100 % (IV)
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Fixation prot. plasma < ou = 10%
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aucun
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½ vie élimination = 5 à 6 h
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rénale
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Famciclovir
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77% (penciclovir)
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Fixation prot. plasma <20%
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aucun
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½ vie plasmatique penciclovir = 2,3h
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rénale
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Source de la variabilité de la réponse
Interactions médicamenteuses
Cidofovir : le cidofovir doit toujours être co-administré avec du probénicide en per os. L’interaction du probénicide avec le métabolisme ou la sécrétion tubulaire de nombreux médicaments est connue (paracétamol, aciclovir, IEC, benzodiazépines, clofibrate, methotrexate, AINS). Les patients traités par la zidovudine devront temporairement suspendre son administration ou réduire la posologie de 50% les jours d’administration de cidofovir.
Ganciclovir : prudence en cas d’association de probénécide, dapsone, pentamidine, flucytosine, antinéoplasiques, amphotéricine B, sulfaméthoxazole/triméthoprime.
Interaction médicamenteuse déconseillée : didanosine via une augmentation effets indésirables de la didanosine par augmentation importante de son taux circulant et diminution de l’efficacité du ganciclovir par diminution de son taux circulant.
Concernant la zidovudine, augmentation de la toxicité hématologique (addition d’effets de toxicité médullaire).
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l’imipénème-cilastatine.
Attention : concernant le valganciclovir il faut prendre en compte le métabolisme extrêment rapide du valganciclovir en ganciclovir. Il faut donc prendre en compte les interactions médicamenteuses du ganciclovir.
Interactions non médicamenteuses
Le métabolisme hépatique étant pratiquement inexistant pour toutes ces molécules, il n’est pas décrit de variabilité de réponse.
La seule source de variabilité de la réponse peut reposer sur une évolution de la cible : le virus et plus précisément l’ADN polymérase virale. Des souches de HSV peuvent devenir résistantes à l’aciclovir. Il s’agit le plus souvent de mutants déficients ou ayant une fonction thymidine kinase altérée limitant ainsi la phosphorylation intracellulaire de l’aciclovir. Il convient alors de prescrire du foscarnet dont le mécanisme d’action est indépendant de la thymidine kinase virale.
Une résistance au foscarnet peut être associée à une diminution de la sensibilité à l’aciclovir et au ganciclovir, probablement en raison de similitudes entre les caractéristiques des sites de liaison de ces antiviraux. Si aucune réponse clinique n’est observée après administration de foscarnet, la sensibilité au foscarnet devrait être testée car des mutants naturellement résistants peuvent exister ou émerger.
Situations à risque ou déconseillées
Pour tous les composés, il faudra prendre en compte l’hypersensibilité aux composés.
Molécules
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Précautions particulières d’utilisation
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Foscarnet |
l’administration de médicaments néphrotoxiques potentialise la toxicité rénale du foscarnet (aminosides, amphotéricine B, pentamidine IV).
l’administration concomitante de médicaments hypocalcémiants et de pentamidine accentue le risque d’hypocalcémie sous foscarnet.
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Cidofovir | l’insuffisance rénale (créatinémie > mol/L oum133 clairance de la créatinine < 55 mL/min ou protéinurie > 100 mg/dl) est une contre-indication à l’utilisation du cidofovir. Ne pas associer avec d’autres médicaments à potentiel néphrotoxique (il faut une fenêtre thérapeutique de 7 jours). |
Ganciclovir |
Contre-indications absolues : taux de polynucléaires neutrophiles <= 500/mm3, Taux de plaquettes < 25 000/mm3, femmes en période d’activité génitale en l’absence de moyen efficace de contraception.
Contre-indications relatives : femme enceinte ou qui allaite, didanosine
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Précautions d’emploi
De part l’élimination rénale quasi exclusive de ces produits et en prenant en compte une néphrotoxicité directe ou indirecte (cristallurie), il est primordial qu’une bonne hydratation soit assurée.
Les fonctions rénales et hématopoïétiques devront être surveillées.
Foscarnet : Médicament à utiliser en perfusion sans dilution dans une veine centrale (par cathéter) ou après dilution si perfusion dans une veine périphérique. Il faut alors diluer de moitié juste avant la perfusion dans un soluté isotonique glucosé ou salé, afin d’obtenir une concentration finale de 12 mg/mL. La fréquence des complications rénales est fortement abaissée par l’hydratation concomitante impérative. D’une manière générale, les perfusions de foscarnet doivent être accompagnée d’une hydratation par 1000 mL de NaCl isotonique. Le foscarnet chélate les ions métalliques (Ca2+, Mg2+, Fe2+ et Zn2+). Il faut donc mettre en place une surveillance de la créatinémie et de la calcémie et supplémentation si nécessaire. Incompatibilités physico-chimiques avec les solutés glucosés >30%, le ringer lactate, les solutions contenant du calcium, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le ganciclovir, la pentamidine, le cotrimoxazole, la vancomycine.
Cidofovir : avant chaque administration de cidofovir, il est nécessaire de contrôler la créatinémie et la protéinurie. La posologie, la vitesse de perfusion et la fréquence d’administration ne doivent pas être dépassées (perfusion IV à vitesse constante sur 1 heure après dilution dans 100 mL de sérum physiologique (et après hydratation préalable et administration de probénicide pour réduire le risque de néphrotoxicité)). Afin de minimiser les risques de néphrotoxicité, chaque perfusion de cidofovir doit s’accompagner d’une préhydratation par injection IV de sérum physiologique (1 à 2 L) et de l’administration de probénicide par voie orale. Il est recommandé une perfusion IV de 1 litre de sérum physiologique en 1 heure immédiatement avant la perfusion de cidofovir (et, chez les patients qui le tolèrent, 2° perfusion IV de 1 litre de serum physiologique en 1 à 3 heures débutant en même temps que la perfusion de cidofovir ou immédiatement après). Mettre en place une surveillance ophtalmologique régulière, notamment du tonus oculaire.
Aciclovir/Valaciclovir : incompatibilité physico-chimique avec la dobutamine, dopamine, méropénème, dérivés du sang et solutions protéiques. Attention à ne pas injecter trop rapidement ou en absence d’une hydratation suffisante : sinon risque de cristallurie et d’augmentation de la créatinine.
Ganciclovir/valganciclovir : L’administration doit être effectuée par voie IV strictement car le produit est très irritant en cas d’extravasation.
Incompatibilité majeure avec les parahydroxybenzoates, risque de précipitation. Il faut une utilisation prudente chez les patients ayant des antécédents psychiatriques ou en cas de cytopénie préexistante. Il est important de réaliser une numération formule sanguine (+ hémoglobine) tous les jours pendant le traitement d’attaque puis tous les 7 à 15 jours pendant le traitement d’entretien.
Effets indésirables
L’accumulation intra-cellulaire des métabolites actifs des dérivés de l'aciclovir et du ganciclovir peut aboutir à une cytotoxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie) dose dépendante. Des troubles neurologiques (céphalée, convulsions) peuvent également se manifester. Par ailleurs, ces composés sont tératogènes et leur prise pendant la grossesse est donc contre-indiquée. Enfin, ils présentent une efficacité et toxicité concentration dépendante, justifiant la réalisation d'un suivi thérapeutiqe pharmacologique.
Valganciclovir/Ganciclovir (très fréquents): leuconeutropénies sévères chez 15% des patients ; thrombocytopénies chez 4% des patients.
Troubles neuropsychiques (convulsions :3% ; troubles de l’attention : 3% ; troubles du comportement : 3%), troubles digestifs (nausées-vomissements : 6 à 14%), réactions allergiques (rash cutanés : 7% ; fièvre :6%)
Foscarnet (fréquents): néphrotoxicité (30%), troubles électrolytiques (hypocalcémie : 30% ; hypokaliémie : 16% ; hypomagnésemie : 15% ; hyperphosphorémie : 8%), anémie (20 à 50%), nausées et vomissements (20-30%).
Cidofovir (fréquents) : néphrotoxicité dose-dépendante (protéinurie :41% : élévation créatinémie :16%) avec un arrêt dans 10 à 24% des cas.
Oculotoxicité pouvant aboutir à une diminution persistante de l’acuité visuelle, avec baisse de la pression intraoculaire (>50% dans 9% des cas).
Neutropénie (20%), asthénie (20%), fièvre (18%), éruptions cutanées (13%), nausées et vomissements (12-13%), alopécie (12%).
Aciclovir/Valaciclovir (rares): céphalées (13%), nausées/vomissements (5 à 8%), diarrhée (2%), anorexie.
Surveillance des effets
Il n’existe pas de suivi thérapeutique pharmacologique des anti-herpesviridae. Les posologies seront à adapter en prenant en compte de la fonction rénale et en fonction de la régression des signes cliniques.
Une résistance aux antiviraux peut apparaître en cas de traitement prolongé, en particulier chez l’immunodéprimé (70% des patients SIDA avec un herpès récurrent). Pour la résistance à l’aciclovir at au valaciclovir, il s’agit le plus souvent de virus mutants sans TK (mutants TK-), et plus rarement de mutants résistants par altération de l’affinité de la TK ou de la polymérase virale. Pour le foscarnet, il s’agit de mutations dans le gène de la polymérase virale. Concernant le CMV, les traitements (attaque et entretien) peuvent provoquer l’apparition de virus résistants : entre 20 et 30 % des souches après 3 mois de traitement avec les trois médicaments disponibles. La résistance est liée à l’apparition de mutations spécifiques dans le gène de la phosphotransférase (UL97), responsable de la première phosphoryaltion du ganciclovir ou dans celui de l’ADN polymérase virale, cible finale des antiviraux.
Dans certains cas, en cas d’échecs thérapeutiques, il sera nécessaire de caractériser précisément la cible (le virus).