Antagonistes du récepteur glutamatergique

Rappel physiopathologique

Le glutamate est impliqué de manière complexe dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. Si physiologiquement le glutamate favorise, par ses récepteurs ionotropiques NMDA, le phénomène de potentialisation à long terme associé à l’apprentissage et à la mémorisation. Un excès de glutamate est observé dans la maladie d’Alzheimer du fait d'une augmentation de sa libération extra-synaptique. Ceci favorise la formation et la propagation des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires, les deux marques pathologiques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

 L'objectif des traitements ciblant le système glutamatergique est de réduire l'activation anormale de neurotransmission glutamatergique, sans interférer avec l'apprentissage, la mémorisation et la neuroplasticité.  La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée, qui fait qu’aux concentrations thérapeutiques, seuls 50% des récepteurs sont antagonisés (figure 1). Ce profil pharmacodynamique permet de restaurer une potentialisation à long terme proche de la normale et d’exercer un effet de stimulation de la cognition prouvé expérimentalement.

Figure 1

Effets utiles en clinique

La mémantine a montré son efficacité dans les formes modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer tant sur l’amélioration des symptômes cognitifs que la régression des troubles psycho-comportementaux.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Pour la mémantine, l’amélioration est symptomatique avec une stimulation des fonctions cognitives associée à une amélioration de la capacité à réaliser les activités quotidiennes. 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La biodisponibilité orale de la mémantine est excellente (100%). L’état d’équilibre est atteint en 11 jours. Le volume de distribution est élevé et la demi-vie prolongée (60 à 100 heures). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (45%). La mémantine est très peu métabolisée par le foie. Elle est principalement éliminée sous forme inchangée par voie urinaire (adaptation posologique nécessaire).  Augmentation de la posologie doit être faite de façon progressive par pallier de 5 mg. Les principaux paramètres de pharmacocinétique sont présentés dans le tableau 1. 

Tableau 1

 Les posologies de la mémantine sont présentés dans le tableau 2.

 Tableau 2

Source de la variabilité de la réponse

En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, la dose de mémantine ne doit pas dépasser 10 mg/j

Administration non recommandée en cas d'insuffisance hépatique sévère

Situations à risque ou déconseillées

Les patients présentant une hypersensibilité à un des composants des différents stimulants de la cognition ont une contre-indication à la prise de ce médicament donné.

Pour la mémantine, l’association à d’autres antagonistes des récepteurs NMDA (amantadine, kétamine, dextrométhorphane) doit être évitée. La prudence est recommandée chez les patients épileptiques ou à risque de crises convulsives. Une surveillance est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardio-vasculaire (exclus des essais cliniques) ou dans les circonstances susceptibles de favoriser une augmentation du pH urinaire (modifications radicales du régime alimentaire, prise de médicaments alcalinisants, infections à proteus). E

ffets cliniques ou indésirables de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être augmentés par un traitement associé avec des antagonistes NMDA tels que la mémantine.  Eviter l'utilisation concommitante de l'amantadine : risque de  psychose pharmacotoxique

Précautions d’emploi

Epilepsie  

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de d'hydrochlorothiazide en cas de prise concomitante de la mémantine. 

Risque d'augmentation de l'INR (warfarine)

Effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents sont :

- somnolence, vertiges, céphalées, convulsions, hallucinations

- hypertension artérielle

- dyspnée

- constipation

- troubles hépatiques (élévation des enzymes hépatiques)

Surveillance des effets

Surveillance de l'efficacité et de la survenue de potentiels effets indésirables régulièrement (tout les 3 mois).