Antagonistes des récepteurs de l'orexine
Résumé de la fiche
Les antagonistes de récepteurs de l'orexine (en anglais Dual Orexin Receptor Antagonist (DORA)) sont une classe pharmacologiques récemment mises à disposition pour le traitement de l'insomnie chronique (> 3 mois). En France, à ce jour, seul le daridorexant (Quviviq®), possède une AMM. L'effet dans l'insomnie est une amélioration du temps total de sommeil, de la latence d’endormissement, la durée de la veille intra-sommeil et l’efficacité perçue de sommeil. Le profil d'effet indésirable diffère de celui des hypnotiques benzodiazépiniques avec principalement des céphalées et une somnolence diurne, ainsi que quelques troubles du sommeil paradoxal rapportés mais pas de dépression respiratoire, troubles mnésiques ou risque majeur d'abus ou de dépendance. Du fait d'une commercialisation encore récente, il existe un manque de données et de recul dans les populations particulières (sujets âgés, insuffisants hépatiques sévères, etc.) et sur de longues durées d'exposition.
Item(s) ECN
74 : Prescription et surveillance des psychotropes77 : Addiction aux médicaments psychotropes (benzodiazépines et apparentés)
110 : Troubles du sommeil de l'enfant et de l'adulte
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant
Rappel physiopathologique
Les orexines A et B sont des neuropeptides favorisant l'éveil. Les récepteurs de l’orexine-1 (OX1R) et de l’orexine-2 (OX2R) sont des récepteurs à protéine G dont l'activation augmente l'activité cellulaire de neurones impliqués dans la physiologie du cycle veille / sommeil. L'orexine A se fixe sur les OX1R et OX2R tandis que l'orexine B ne se fixe que sur les OX2R. Les OX1R sont hautement exprimés dans le tronc cérébral au niveau du locus coeruleus, site de nombreux neurones noradrénergiques. Les OX2R sont eux exprimés dans le noyau tubéromamillaire où sont présent des neurones histaminergiques. C'est l'action sur l'histamine via l'antagonisme des OX2R qui serait à l'origine des effets dans l'insomnie.
Médicaments existants
En France, dans la classe des DORA, seul le daridorexant (Quviviq® 25mg et Quviviq® 50mg) possède une AMM avec l'indication suivante "Traitement de l'insomnie caractérisée par des symptômes présents depuis au moins 3 mois et avec un impact significatif sur le fonctionnement pendant la journée." La dose recommandée et maximale est de 50mg à prendre 30 minutes avant le coucher, chez certains patients, la dose peut être réduite 25mg.
Le lemborexant et le survorexant aux mécanismes d'actions similaires sont disponibles dans d'autres pays.
Mécanismes d’action des différentes molécules
Le mécanisme d'action des DORA est un antagonisme des OXR1 et OXR2 et équipotent sur les deux.
Effets utiles en clinique
Les effets attendus des DORA dans l'insomnie chronique sont une amélioration du temps total de sommeil, de la latence d’endormissement, la durée de la veille intra-sommeil et l’efficacité perçue de sommeil.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Dans les voies des orexines, le maintien de l'éveil est principalement médié par les OXR2, tandis que les OXR1 joueraient un rôle supplémentaire dans la régulation du cycle veille / sommeil. L'antagonisme des OXR 1 et 2 par les DORA permet donc de limiter le maintien de l'éveil permettant donc l'endormissement et son maintien sans modifier la proportion des stades de sommeil. L'absence d'action sur la voie du GABA ne modifie pas la fonction respiratoire durant le sommeil (à l'inverse des benzodiazépines).
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Le daridorexant est rapidement absorbé après administration orale et atteint des concentrations plasmatiques maximales en 1 à 2 heures. Le daridorexant subit un métabolisme important et est principalement métabolisé par le CYP3A4. Aucun des principaux métabolites ne contribue à l'effet pharmacologique du médicament.
La demi-vie terminale du daridorexant est d'environ 8 heures et son profil pharmacocinétique après administration de doses multiples est similaire à celui après administration d'une dose unique (pas d'accumulation).
Le daridorexant est faiblement inhibiteur du CYP 3A4 avec vraisemblablement aucune incidence à la dose de 25mg. En revanche, l'administration de daridorexant à 50mg avec des substrats du CYP 3A4 à marge thérapeutique étroite doit être envisagée avec prudence.
Source de la variabilité de la réponse
Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 diminue substantiellement l'exposition au daridorexant pouvant diminuer son efficacité.
Réduire la posologie du daridorexant à 25mg en cas d'administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse le soir doit être évitée.
Aucun ajustement posologique du daridorexant n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (données peu nombreuses après 75 ans et absentes après 85 ans), ceux présentant une insuffisance rénale (y compris sévère) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère. En cas d'insuffisance hépatique modérée, réduire la posologie à 25mg (absence de données pour les insuffisances hépatiquers sévères).
Situations à risque ou déconseillées
Contre-indications :
● Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique.
● Narcolepsie.
● Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
Le daridorexant n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ni chez la population pédiatrique du fait de l'absence de données de sécurité d'emploi.
Précautions d’emploi
Le daridorexant est à administrer avec précaution chez les patients âgés de plus de 75 ans car les données d'efficacité et de sécurité dans cette population sont limitées.
Du fait du potentiel sédatif, la vigilance est de mise en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines lourdes, de même qu'en cas de co-administrations avec d'autres dépresseurs du SNC.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des céphalées, une somnolence diurne, la fatigue, la sécheresse buccale, une modification de l’activité onirique, des cauchemars, des paralysies du sommeil.
Des cas isolés d'idées suicidaires ont également été rapportés chez des sujets présentant des affections psychiatriques préexistantes et/ou des conditions de vie stressantes.
Des cas d’abus et dépendance au daridorexant ont été répertoriés dans la littérature mais pas dans les essais cliniques pré-AMM. A des doses supra-thérapeutiques (> 50mg), le profil du drug-liking du daridorexant rejoint celui du zolpidem.
Surveillance des effets
La durée du traitement doit être la plus courte possible. La pertinence de poursuivre le traitement doit être évaluée dans les 3 mois après initiation du traitement et. périodiquement ensuite. Le traitement peut être interrompu sans diminution progressive de la dose.
Il n’existe pas de données d’efficacité et de sécurité au-delà de 12 mois de traitement.