Antagonistes alpha2-adrénergiques en tant qu'antidépresseurs (mirtazapine / miansérine)

Rappel physiopathologique

Le récepteur alpha₂ adrénergique est un récepteur pré-synaptique opérant un rétro-contrôle négatif sur la transmission noradrénergique dans l'encéphale. La stimulation des récepteurs alpha₁ adrénergique post-synaptique permet entre autres la libération de sérotonine dans la fente synaptique.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’activité antidépresseur des antagonistes alpha₂ adrénergiques (NaSSA), s’effectue via une augmentation de la neurotransmission noradrénergique par blocage des autorécepteurs alpha₂. Par ailleurs, les NaSSA bloquent aussi les récepteurs 5-HT_2A/C et 5-HT₃. Mirtazapine et miansérine possèdent également une activité antagoniste du récepteur H₁ mais toutefois pas ou peu d'effet atropinique aux doses utilisées.

Effets utiles en clinique

L'augmentation des monoamines sérotonine et noradrénaline dans la fente synaptique est l'effet recherché pour améliorer l'humeur et l'anxiété dans le modèle biologique de la dépression.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’augmentation de la neurotransmission noradrénergique due à l'antagonisme alpha₂ stimule les récepteurs alpha₁ situés sur les fibres sérotoninergiques et conduit à une libération de 5-HT. Il y a donc une augmentation de libération de Na et 5-HT dans la fente synaptique.

L'antagonisme 5-HT_2C pourrait participer à l'effet antidépresseur et l'antagonisme des récepteurs 5-HT₃ (présents dans la chemotrigger zone) pourrait limiter la survenue des effets sérotoninergiques à type de naussées / vomissements de début de traitement.

Mirtazapine et miansérine possèdent également une activité antagoniste du récepteur H₁ à l'origine d'une sédation et d'un effet orexigène associé à une prise de poids. Ces effets peuvent êtres indésirables mais parfois recherchés, notamment dans la prise en charge de l'épisode dépressif du sujet âgé.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les NaSSA sont rapidement et largement résorbés après administration orale, par le tractus gastro-intestinal. Le pic de concentration plasmatique est atteint dans les 2 heures. La biodisponibilité est d’environ de 20% pour la mianserine et 30 à 50% après une prise unique quotidienne ou après administration répétée.

Les NaSSA ont une forte liaison aux protéines plasmatiques (85 %) et la demi-vie d’élimination est de 20 à 40 heures pour la mirtazapine et 40 heures pour la mianserine. Les principales biotransformations sont la déméthylation et l’oxydation, suivies de la conjugaison. La mirtazapine est métabolisée par les CYP 1A2, 2D6 et 3A4. Les médicaments inducteurs du CYP 3A4 diminuent les concentrations plasmatiques de mainsérine.

Source de la variabilité de la réponse

Chez le sujet âgé, la dose recommandée est la même que chez l’adulte pour la mirtazapine et initiée à demi-dose pour la miansérine.

Situations à risque ou déconseillées

Les NaSSA sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité à cette classe de médicaments, en association avec les IMAOs ou l’alcool, ou en cas d'insuffisance hépatique. De même en cas de grossesse ou en période d’allaitement, la prise des NaSSA est fortement déconseillée.

Précautions d’emploi

Comme tout antidépresseur, en cas de virage de l'humeur, le traitement sera arrêté. Les NaSSA doivent être utilisés avec précaution en cas d’insuffisance hépatique et/ou rénale, en raison du risque de surdosage. Chez l’enfant, les NaSSA ne sont pas recommandés dus à l’absence d’étude sur l’efficacité et la tolérance.

Effets indésirables

Pour ce qui est des effets indésirables, du fait de leur profil pharmacologique particulier, les NaSSA sont théoriquement dépourvus d'effets indésirables de type anticholinergique, adrénergique ou sérotoninergique. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours du traitement sont une augmentation de l’appétit et une prise de poids, une somnolence survenant généralement dans les premières semaines du traitement (antagonisme H₁). La miansérine est bien connue pour son effet sédatif, surtout en début de traitement et à posologie élevée. On observe dans de rares cas, des hypotensions orthostatiques, un accès maniaque, des convulsions, des tremblements, des myoclonies, des œdèmes avec prise de poids associée, un exanthème, une sécheresse de la bouche. Des cas d’arthralgie ont été observés avec la prise de mirtazapine.

En 2023, l'ANSM a communiqué sur un risque rare mais sérieux de cas d'agranulocytoses sous miansérine, notamment chez les sujets âgés. Ces cas étaient notamment constatés pour des prescriptions hors AMM (indication d'insomnie sans épisode dépressif caractérisé) de miansérine chez des sujets de plus de 65 ans.

Surveillance des effets

Plus rarement une élévation des enzymes hépatiques ainsi que des perturbations sanguines réversibles de la lignée blanche, telles que les agranulocytoses, leucopénies et granulocytopénies ont été rapportées avec la miansérine.