Médicaments de la DMLA

Résumé de la fiche

La dégénerescence maculaire liée à l’âge est une maladie dégénérative rétinienne chronique, évolutive et invalidante, qui débute après l’âge de 50 ans.
La DMLA est la 1ère cause de malvoyance >50 ans dans les pays industrialisées, avec une prévalence qui augmente avec l'âge.
Les principaux traitements médicamenteux existants inhibent la voie du VEGF et ne sont efficaces que dans les formes évolutives exsudatives (formes humides, représentant seulement 20% des formes cliniques de DMLA): ranibizumab, bevacizumab, aflibercept.
Leur administration se fait par voie-intravitréenne. Leur contre-indications, effets cliniques utiles et effets indésirables découlent de la voie d'administration utilisée et de leurs effets d'inhibition du VEGF (risque infectieux, hémorragique, ...).

Item(s) ECN

79 (Altération de la fonction visuelle), 127 (Diagnostiquer les maladies de la vision liées au vieillissement et en discuter la prise en charge thérapeutique, diagnostique et curative)

Rappel physiopathologique

La dégénerescence maculaire liée à l’âge est une "maladie dégénérative rétinienne chronique, évolutive et invalidante, qui débute après l’âge de 50 ans".
Elle atteint de manière sélective la macula en provoquant une dégénérescence des cellules visuelles rétiniennes et aboutissant baisse progressive de l'acuité visuelle (AV) et d'un scotome central.
On décrit 3 formes:
- une forme précoce (environ 40% des cas), caractérisée par la présence de drusen. On parle de la maculopathie liée à l’age (MLA).
- deux formes évolutives. On parle de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou DMLA "symptomatique" ou DMLA "évolutive".
     - atrophique (environ 40% des cas), également appellée "forme sèche", d'évolution lente sur plusieurs années, caractérisée par des altérations de l’épithélium pigmentaire et un
amincissement de la macula consécutif à l’évolution des drusen
     - exsudative (environ 20% des cas), également appellée "forme humide", caractérisée par le développement de néovaisseaux choroïdiens sous la macula, d’évolution pouvant être très rapide, faisant perdre la vision centrale (AV < 1/10) en quelques semaines ou mois. Ainsi, la survenue brutale de métamorphosies et/ou d’une baisse d’AV justifient un examen ophtalmologique en urgence afin de dépister d’éventuels néovaisseaux choroïdiens et de traiter le plus précocément possible.
La DMLA est la 1ère cause de malvoyance >50 ans dans les pays industrialisées. La prévalence augmente avec l'âge: DMLA évolutive 1% avant 70 ans, 3% de 70 à 80 ans, 12% après 80 ans (enquête Eureye 2006).
Des facteurs de risque, hormis l'âge, sont décrits: non modifiables (hérédité) et modifiables (tabagisme).
(source: DMLA, Polycopié national du collège des ophtalmologistes universitaires de France)

Médicaments existants

Il n’existe actuellement aucun traitement médical ayant démontré son efficacité dans la forme atrophique de la DMLA.
Dans la forme précoce et atrophique épargnant le centre de la fovéa, la prise orale de vitamines "antioxydantes" (A, C, E), de minéraux (zinc et cuivre en complément), des compléments alimentaires dérivés de la vitamine A (luteine, zeaxanthin) et les acides gras oméga-3 n'ont pas fait la preuve d'un bénéfice sur le ralentissement de la progression de la maladie.
Dans les formes exsudatives, plusieurs traitements non médicamenteux et médicamenteux sont disponibles:
- La photocoagulation au laser est indiquée seulement en cas de néovaisseaux maculaires extra-fovéolaires.
- La thérapie photodynamique (PDT ou PhotoDynamic Therapy) est indiquée en cas de néovaisseaux rétro-fovéolaires, généralement réalisée en plusieurs séances. Elle utilise l'injection de verteporfine (substance photosensibilisante se fixant électivement sur les parois des néovaisseaux) suivi d'une photo-irradiation avec un laser de faible intensité.
- Les injections intravitréennes de médicaments inhibant la voie du VEGF (anti-VEGF), également réalisées en plusieurs séances, ont démontré un bénéfice clinique (amélioration de l'acuité visuelle) et sont devenus des traitements de première intention: ranibizumab, bevacizumab, aflibercept (pegaptanib: sera retiré du marché).

Tableau: Médicaments inhibant la voie du VEGF

DCI Indication AMM ou RTU Posologie  SMR / ASMR 
 ranibizumab  - DMLA, forme néovasculaire
 - oedème maculaire diabétique (OMD)
 - oedème maculaire secondaire à une occlusion de la veine de la rétine (centrale ou branche, OVCR ou OBVR)
 - néovascularisation choroidienne (NVC, secondaire par exemple à une myopie forte) 
 0,5 mg (0,05 mL) en injections intravitréennes, espacées d'au moins 4 semaines  SMR - Important dans toutes ses indications
 ASMR - IV dans OMD, OVCR, OBVR, NVC
 ASMR - III dans la NVC myopique et DMLA forme humide
 bevacizumab  - DMLA, forme néovasculaire (RTU 2015)
 - indications oncologiques (formes métastatiques/avancées de cancers colorectaux, du sein, bronchiques non à petites cellules, rein, ovaire/trompes, péritonéal, col utérin)
 1,25 mg (0,05 mL) en injection intravitréennes, espacées d'au moins 4 semaines  SMR - non précisé
 aflibercept  - DMLA, forme néovasculaire
 - oedème maculaire diabétique (OMD)
 - oedème maculaire secondaire à une occlusion de la veine de la rétine (centrale ou branche, OVCR ou OBVR)
 - néovascularisation choroidienne (NVC) myopique
 2 mg (0,05 mL) en injections intravitréennes, espacées d'au moins 1 mois  SMR - Important dans toutes ses indications
 ASMR - IV dans OMD, OVCR, OBVR
 ASMR - III dans NVC myopique
 ASMR - ?  dans DMLA

anti VEGF DMLA v5 

Thérapie Photodynamique - Verteporfine:
- indiquée dans la NVC rétro-fovéolaire de la DMLA ou myopique;
- administrée par voie intraveineuse stricte, à la posologie de 6 mg/m² en perfusion de 10 minutes, suivie d'une PDT (photothérapie dynamique);
- SMR: important. ASMR: III.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mécanisme d'action des différents médicaments passe par leur fixation au VEGF (VEGF-A essentiellement), l'empêchant de se fixer sur son récepteur, conduisant à l'inhibition de la néoangiogenèse.

anti VEGF DMLA v4

La vertéporfine est un dérivé benzoporphyrine. C'est un agent photosensibilisant (médicament activé par la lumière). 
La vertéporfine n'est pas en elle-même cytotoxique; elle engendre des agents cytotoxiques uniquement après son activation par la lumière en présence d'oxygène. Lorsque l'énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l'oxygène, un singulet d'oxygène transitoire et hautement réactif est généré, entraînant des lésions au niveau des structures biologiques, conduisant à une occlusion vasculaire locale, des lésions cellulaires et, dans certaines conditions, la mort cellulaire. La sélectivité de la PDT avec la vertéporfine est basée, outre l'exposition lumineuse localisée au niveau de l'oeil, sur le captage sélectif et la rétention de la vertéporfine par les cellules à prolifération rapide, en particulier l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens.

Effets utiles en clinique

L'inhibition de la néovascularisation conduit aux effets cliniques utiles: 
- amélioration de l'acuité visuelle
- amélioration des critères anatomiques (épaisseur fovéale, ...)

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Après administration intra-vitréennes la demi-vie (intra-vitréenne) a été estimée à 9 jour pour le ranibizumab. Les données chez le primate ont montré que la demi-vie intra-vitréenne du bévacizumab était la plus prolongée, et celle de l'aflibercept la plus courte.
Il existe un passage systémique (faible toutefois) des médicaments administrés par voie intravitréenne, avec (aux posologies préconisées) une exposition systémique plus importante pour le bévacizumab > aflibercept > ranibizumab. La clairance systémique du ranibizumab est plus faible que celles du bévacizumab et aflibercept. 
Enfin, l'inhibition du VEGF systémique a été plus importante après injection intravitréenne d'aflibercept comparativement au bévacizumab et ranibizumab.
Finalement, ces caractéristiques pharmacocinétiques sont à mettre en parallèle avec la structure des différents anti-VEGF: anticorps monoclonal complet (bevacizumab), Fab (ranibizumab), protéine de fusion (aflibercept).
(source: Avery R et al. Retina 2017; Christoforidis JB et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2017; Avery R et al. B J Opthalmol 2014)

La demi-vie d'élimination plasmatique de la vertéporfine est d'environ 5 à 6 heures, son excrétion étant principalement biliaire, majoritairement sous forme inchangée.

Situations à risque ou déconseillées

Les contre-indications aux injections intravitréennes d'anti-VEGF sont liées à l'injection elle même et aux effets des médicaments: infection ou inflammation oculaire / péri-oculaire active ou suspectée.

Les contre-indications aux injections de verteporfine, outre l'hypersensibilité, sont les porphyries et l'insuffisance hépatique sévère.

Précautions d’emploi

Les principales précautions d'emploi des anti-VEGF sont:
- le traitement bilatéral simultané, l'utilisation en association avec un autre anti-VEGF (systémique ou oculaire): non recommandé
- patients présentant des facteurs de risque de ou une déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien: prudence ou non recommandé
- femme enceinte (contraception efficace), à moins que "le bénéfice prévisible pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus"
- chirurgie intraoculaire (pas d'injection dans le mois précédant ni dans le mois suivant)

Les principales précautions d'emploi de la verteporfine sont:
- le risque de photosensibilité lors de l'exposition à la lumière persiste pendant 48 heures après la perfusion: protection (lunettes haute protection, vêtements; attention: les crèmes solaires ne sont pas efficaces)
- prévention du risque d'extravasation pouvant conduire à une douleur, inflammation, oedème, changement de coloration
- réaction d'hypersensibilité pouvant être sévère, nécessitant donc une surveillance étroite du patient

Effets indésirables

Les effets indésirables des anti-VEGF par voie intraoculaire sont
- principalement des effets oculaires:
   - effets graves: perte de la vision (cécité), endophtalmie, décollement de rétine, hémorragie vitréenne, décollement du vitré, augmentation de la pression intraoculaire, cataracte traumatique;
   - autres effets: hémorragie conjonctivale, douleur, baisse de l'AV...
- beaucoup plus rarement, des effets indésirables systémiques et notamment: des hémorragies extra-oculaires (notamment chez le sujet très âgé), accidents thromboemboliques artériels (accident cérébrovasculaire, accident coronarien). Ces accidents sont par ailleurs fréquents dans la population des patients pouvant recevoir des anti-VEGF par voie intraoculaire (patients très âgés dans la DMLA, diabétiques, avec des facteurs de risque cardiovasculaires).

Le risque de survenue de ces effets indésirables nécessite donc une surveillance clinique ophtalmologique et en général des patients bénéficiant d'injections intravitréennes d'anti-VEGF. Le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire est souhaitable, même si aucune méta-analyse n'a démontré par exemple que ces médicament pouvaient augmenter le risque d'hypertension artérielle (effet indésirable très fréquent lors de l'inhibition du VEGF circulant).

Les principaux effets indésirables de la verteporfine sont: les réactions au site de perfusion surtout en cas d'extravasation et les effets indésirables oculaires: vision trouble, photopsie, baisse de l'AV, altérations du champ visuel. Le risque d'hypersensibilité lors de la perfusion (sensation de malaise, rash/urticaire, prurit, bouffée vasomotrice, altération de la pression artérielle et/ou de la fréquence cardiaque, convulsion). De rares événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde) ont été rapportés.

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  • 31 mai 2018

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