Hypnotiques : Benzodiazépines et apparentés

Résumé de la fiche

Agissant au niveau de récepteurs spécifiques couplés aux récepteurs GABA, les benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone) sont les substances hypnotiques les plus utilisées, en raison de leur efficacité symptomatique rapide et de leur faible toxicité. Ces molécules sont rapidement absorbées dans le tube digestif et métabolisées principalement au niveau hépatique ; certains composés donnent naissance à des métabolites actifs aux propriétés voisines. Elles possèdent des propriétés pharmacologiques communes : anxiolytique, sédative, amnésiante, myorelaxante, anticonvulsivante, expliquant leur indications cliniques dans l’anxiété et l’insomnie mais également leurs effets indésirables dont le plus fréquent est la sédation. Cet effet est plus fréquent et intense chez les personnes âgées chez qui elle peut revêtir une symptomatologie variée et avoir des conséquences délétères (chutes…).
Le potentiel de pharmacodépendance de ces produits justifie le respect rigoureux de la durée du traitement. Ceci se justifie d’autant plus que contrairement à l’effet anxiolytique, l’effet sédatif est soumis à une tolérance rapide expliquant leur perte d’efficacité après quelques semaines.

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
75 : Addiction aux médicaments psychotropes (benzodiazépines et apparentés)
108 : Troubles du sommeil de l'enfant et de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Les benzodiazépines utilisées comme hypnotiques sont les molécules suivantes : 

- estazolam,  

- loprazolam, 

- lormetazépam, 

- nitrazépam, 

- témazépam 
Les apparentés benzodiazépines utilisés comme hypnotiques sont le zolpidem (famille des Imidazopyridines) et la zopiclone (Cyclopyrrolones)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les benzodiazépines:

Elles agissent sur des sites cérébraux spécifiques des benzodiazépines qui se situent au niveau du complexe macromoléculaire du récepteur GABA-A. Ce récepteur comprend un canal transmembranaire perméable aux ions chlores dont l’ouverture est contrôlée par le GABA et modulée par différentes substances dont les barbituriques et les benzodiazépines (figure récepteur GABA). En se fixant sur leur site, les benzodiazépines facilitent l’action du GABA responsable de l’inhibition pré et post synaptique et augmentent la perméabilité de la membrane aux ions chlores. Ce complexe-récepteur canal est formé de cinq sous-unités (probablement deux chaînes a, deux chaînes b et une chaîne g) mais il existe plusieurs sous-types de chaque chaîne possible et donc de multiples combinaisons possibles. La sous unité a serait porteuse du site de liaison des benzodiazépines. L’étude de la répartition topographique des récepteurs dans le système nerveux central suggère l’existence de deux sous types de récepteurs appelés BZ1 et BZ2 (ou w1et w2). Les récepteurs w1 sont localisés dans le cortex, le cervelet et l’hippocampe, alors que les récepteurs w2 se concentrent dans l’hippocampe, le striatum ainsi que dans la moëlle épinière. Des sites de fixation périphériques (récepteurs w3) ont été également identifiés mais leur structure et leur rôle restent encore mal définis.

A noter que le récepteur GABA-B (ou BZ2 ou w2) est de nature différente : association hétérodimérique de 2 récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Ce récepteur GABA-B n’est pas associé à des effets sédatifs (le baclofène, le ligand agoniste de référence est dépourvu d’effet hypnotique).

Apparentés aux benzodiazépines:

Leurs effets peuvent être expliqués par une action agoniste sélective du complexe macromoléculaire Récepteur GABA-canal chlore (ou récepteur GABA-A) qui correspond au 1er type central des sites de liaison aux benzodiazépines [BZD] (d’où ses autres noms de site BZ1 encore appelé récepteur w1). On oppose au R-GABA-A un 2ème type de sites liant les BZD, le site BZ2 (ou récepteur de type w2) qui correspond à un dimère de deux récepteurs couplés à des protéines G dont le premier reconnaît le ligand et le deuxième, une fois associé module des effecteurs qui aboutissent à une hyperpolarisation membranaire. Le zolpidem a été décrit comme se fixant de façon préférentielle sur le sous-type w1 (ou BZ1) des sites de liaison des BZD. Il s’agit donc bien - comme pour la zopiclone - d’agents modulateurs du complexe R-GABA-A/canal Chlore bien qu’ils n’aient pas de parenté structurale avec les BZD.

Effets utiles en clinique

Les hypnotiques sont préconisés dans : 

-l’insomnie occasionnelle liée à des situations aiguës de stress et des perturbations de l’environnement. C’est habituellement une insomnie d’endormissement et elle n’excède pas 1 à 3 jours. Elle peut justifier des hypnotiques à demi-vie courte.

-l’insomnie transitoire: liée à des épreuves plus longues de l’existence, elle dure de 1 à semaines

Cette insomnie transitoire est délicate à traiter car elle fait courir le risque d’une prise trop prolongée d’hypnotiques. Il convient donc d’être particulièrement attentif à prévoir l’arrêt du traitement.

-l’insomnie chronique qui évoluent depuis plus de 3 semaines, souvent des mois et des années. 

Dans le cadre de l’insomnie chronique, la prescription d’hypnotique doit cependant être limitée d’autant que les sujets présentant ce type de trouble ont souvent eu une expérience prolongée et non satisfaisante de ces produits. En pratique, elle se limite à la prise occasionnelle de ces produits afin de rompre la succession des nuits médiocres.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’effet hypnotique des benzodiazépines est lié à une modification des paramètres du sommeil qui se caractérisent par : 

- une réduction de la latence d’endormissement

- une réduction du nombre des éveils nocturnes

- une augmentation du stade 2

- une diminution des stades 3 et 4

- une diminution modérée et dose-dépendant du sommeil paradoxal.

Ceci étant à l’origine d’une modification de l’architecture du sommeil.

Contrairement à l’effet anxiolytique, cet effet est soumis à une tolérance rapide puisqu’elle s’atténue en quelques jours expliquant leur perte d’efficacité après quelques semaines.

La zopiclone (cyclopyrrolones) présente le profil électroencéphalographique suivant : 

- réduction de la latence d’endormissement 

- augmentation de la durée totale du sommeil lié à une augmentation du sommeil lent

- diminution du stade 1

- augmentation des stades 2, 3 et 4

-aucune modification du sommeil paradoxal n'est signalée.

Les études sur les effets du zolpidem sur les différents paramètres du sommeil apportent les résultats suivants: 

- une réduction de la latence d’endormissement

- une augmentation de la durée totale de sommeil

- augmentation des stades 2, 3, 4

- aucune modification du sommeil paradoxal n‘est signalée

- moins d’effets résiduels

Au côté de cet effet sédatif, les benzodiazépines possèdent d’autres propriétés pharmacologiques communes : anxiolytique, amnésiante, myorelaxante, anticonvulsivante, et orexigène. 

- L’effet anxiolytique se traduit par l’amélioration des manifestations psychiques (sensations de crainte irraisonnée, tension, état d’alerte) et somatiques (hyperactivité neurovégétative). 

- L’action amnésiante est une caractéristique bien établie des benzodiazépines bien que sa découverte ne fut pas immédiate. En effet, cette propriété a été mise en évidence par les anesthésistes qui constatèrent que les patients ayant reçu des benzodiazépines ne gardaient aucun souvenir de leur jour d’opération. Elle continue à avoir un intérêt dans ces situations inconfortables et désagréables. Les benzodiazépines n’altèrent que certaines formes de mémoires. La mémoire à court terme, procédurale et sémantique ne sont pas altérées. En revanche, la mémoire épisodique est perturbée notamment celle portant sur l’étape d’acquisition de l’information. Ces altérations peuvent être accentuées chez le sujet âgé et en cas de sédation importante.

- L’action anticonvulsivante

- L’action myorelaxante

Les benzodiazépines diminuent le tonus des fibres striées, par action centrale (inhibition des structures facilitatrices des motoneurones contrôlant le tonus musculaire) sans perturber la transmission au niveau neuromusculaire. Les benzodiazépines diminuent le tonus pathologiquement élevé de la musculature squelettique (comme par exemple dans la spasticité provoquée par la décérébration, les lésions médullaires, traumatiques, vasculaires). 

- L’effet orexigène est également décrit avec les benzodiazépines même s’il s’agit d’un effet documenté surtout chez l’animal. Les benzodiazépines ont également des effets dépresseurs respiratoires, effets peu marqués chez le sujet sain mais aux conséquences plus préjudiciables chez les patients insuffisants respiratoires (BPCO par exemple).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les benzodiazépines utilisées comme hypnotiques se caractérisent par un Tmax court, permettant un effet rapide. 

La liaison protéique des benzodiazépines est importante (75-95%) et se fait principalement sur l’albumine. Elle n’entraîne toutefois pas de risque d’interaction majeure sur les sites de fixation du fait du volume de distribution élevé. 

Il existe des différences de durée d’action entre hypnotiques, dont les conséquences cliniques ne sont pas formellement démontrées. Cependant, on peut considérer que les hypnotiques à élimination très rapide sont préférentiellement indiqués dans les insomnies du début de nuit, les substances à élimination plus lente laissant attendre un meilleur effet sur le maintien du sommeil avec un plus grand risque d’effets résiduels au moment du réveil.

Les imidazopyridines comme les cyclopyrrolones subissent oxydation, desméthylation et hydroxylation. Leur métabolisation est importante (4 à 5% de la zopiclone est éliminée sous forme inchangée). La zopiclone, contrairement au zolpidem, a un métabolite actif, N-oxyde. Elle a, comme son métabolite actif, une demi-vie d’élimination allant de 3.5 à 6h, allant jusqu’à 8h chez l’insuffisant hépatique ou le sujet âgé. Le zolpidem a une demi-vie plus brève. Ces molécules passent la barrière hématoplacentaire et passent dans le lait.

Molécules

Tmax (h)

Demi-vie (h)

Métabolite actif

Lormetazépam

3

10

Oui

Nitrazépam

0.5-5

18-57

Non

Témazépam

0.75-4

5.3-13

Oui

Zolpidem

0.5-3

2.4

Non

Zopiclone

0.5-1.5

3.5-6.0

Oui

Source de la variabilité de la réponse

Plusieurs facteurs peuvent influencer les effets des hypnotiques. Ainsi certaines substances sont susceptibles de potentialiser les effets dépresseurs centraux d’autres substances notamment l’alcool et d’autres médicaments (antidépresseurs, antihistaminiques sédatifs, barbituriques, clonidine, hypnotiques, dérives morphiniques, neuroleptiques). 

Les benzodiazépines sont principalement substrat du CYP3A4 (2D6 et 1A2). Ainsi, les inhibiteurs du CYP3A4 tels que les macrolides, l’itraconazole, le kétoconazole, l’indinavir sont à l’origine d’une majoration de la sédation. En outre, il n'existe pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Cependant, des interactions médicamenteuses ont été signalées avec la Clozapine (risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque). Avec les antihistaminiques H1, il existe un risque de potentialisation des effets atropiniques (rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche) en cas de prise concomitante d’atropine ou de substances atropiniques (antidépresseurs tricycliques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques).

- Chez le sujet de plus de 65 ans, il est recommandé de diminuer la posologie des benzodiazépines, car leur demi-vie des benzodiazépines s'allonge de manière progressive et homogène, exposant les patients à des risques d’accumulation et de surdosage si la fréquence des prises et la dose ne sont pas réduites par rapport à celle administrée à l‘adulte plus jeune. 

- Chez la femme enceinte, aucun effet malformatif n'est attribué aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre. Cependant certaines études rapportent des cas de malformations des fentes palatines, expliquant un usage restrictif au cours du 1er trimestre. La même prudence est de mise en fin de grossesse du fait d’un risque de syndrome d’imprégnation à la naissance (troubles respiratoires, apnée, hypothermie et difficulté à la succion caractérisant le syndrome de l’enfant mou, le « floppy infant syndrome » des anglo-saxons) voir d’un syndrome de sevrage (agitation, convulsions) retardé pendant la deuxième semaine.

Du fait de son passage dans le lait et des effets sédatifs, il convient d'arrêter l'allaitement si leur prescription est indispensable.

Chez les jeunes enfants, les benzodiazépines ont fréquemment un effet paradoxal à dose faible ou moyenne : on observe une agitation psychomotrice ou une désinhibition qui s’oppose aux effets sédatifs


Les insuffisants respiratoires sévères sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines et apparentés, expliquant la contre-indication des produits sur ce terrain.

Chez l’insuffisant hépatique non sévère, il est nécessaire de réduire la posologie pour limiter les risques de survenue d’encéphalopathie.


En cas de myasthénie, les risques d’aggravation des problèmes musculaires avec risque d’insuffisance respiratoire aigu est classique. La prescription des BZD qui diminuent le tonus musculaire (par un effet essentiellement GABA-B) est à éviter.

Situations à risque ou déconseillées

Les benzodiazépines et apparentés sont contre-indiquées chez les sujets présentant une insuffisance respiratoire sévère, un syndrome d’apnée du sommeil, une insuffisance hépatique sévère, une myasthénie. En cas d’antécédents connus de sensibilisation au produit, ces substances seront à proscrire.

Précautions d’emploi

Le traitement des troubles du sommeil ne se limite pas à la simple prescription d’un hypnotique. Il n'est établi qu’au terme d’une démarche diagnostique et étiologique précise. Si la prescription d’un hypnotique est retenue, elle doit s’inscrire dans une prise en charge globale incluant notamment les conseils d’hygièno-diététiques. 

La durée globale du traitement ne doit pas excéder en général 4 semaines, y compris la période de réduction de la posologie, nécessaire pour éviter un rebond d’insomnie et la survenue d'une dépendance physique ou psychique avec ces substances.

Aussi, il est préconisé d’instaurer un contrat thérapeutique avec les patients, notamment les plus à risque (antécédents d’alcoolisme ou autres dépendances).

Les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doivent être informés et sensibilisés au risque possible de somnolence, aux conséquences potentiellement dramatiques.

L’absorption de boissons alcoolisées est formellement déconseillée au cours du traitement.
La prise doit avoir lieu immédiatement avant le coucher afin d’éviter la survenue d’effets secondaires.

Effets indésirables

L’un des effets délétères les plus fréquents avec les hypnotiques est la somnolence résiduelle le lendemain de la prise. Cet effet peut d’autant plus survenir que la demi-vie d’élimination est longue. Elle est fonction de la dose, des caractéristiques pharmacologiques de la molécule et de la susceptibilité du sujet (état physiologique et âge). Elle emprunte une symptomatologie variée: somnolence diurne, asthénie, impression de faiblesse, sensation vertigineuse. Dans de rares cas, on peut noter une dysarthrie, une ataxie, des difficultés à la marche témoignant le plus souvent d’un surdosage. Ces manifestations peuvent également survenir dans l’heure qui suit la prise si le sujet ne se couche pas ou ne s’endort pas immédiatement. 

L’association à d’autres dépresseurs du système nerveux central (alcool, neuroleptiques…) potentialise cet effet, conduisant à un ralentissement psychomoteur important, une apathie, des troubles de la coordination, une confusion mentale. 


Comme nous l’avons vu, les benzodiazépines ont un effet amnésiant en aigu, effet utilisé en thérapeutique dans la prémédication. Cet effet peut cependant devenir gênant en dehors de ces circonstances. Il s’agit essentiellement d’une amnésie antérograde qui survient surtout à des doses élevées, dans les heures qui suivent la prise du médicament. Les personnes âgées sont particulièrement sensibles à cet effet. Des cas de complications liés à cet effet ont été signalés (soumission chimique).

La prise prolongée de benzodiazépines expose les patients à un risque de dépendance même lors de l’utilisation à des doses thérapeutiques. Ce risque a été évalué à 10% si la durée du traitement est inférieure à 1 an et à 25-50% si elle dépasse 1 an. La dépendance aux benzodiazépines se manifeste par une dépendance psychique (développement d’une anxiété anticipatoire à la perspective de l’interruption du traitement) et d’une dépendance physique. Celle-ci se traduit par un syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement. Celui-ci se traduit par une simple réapparition de l’anxiété du fait de l’apparition de nouveaux symptômes.

Des facteurs de risque favorisant le développement d’une dépendance aux benzodiazépines ont été identifiés : 

-une durée de traitement supérieur à 3 mois

-prise de forte dose de benzodiazépine 

-le profil de personnalité du sujet (névrotique, sujet présentant d’autres conduites addictives alcooliques, médicamenteuses ou produits illicites)

Il est donc conseiller de respecter la durée de prescription de ces traitements et de pratiquer une diminution progressive de la posologie sur plusieurs jours afin d’éviter ce type d’incident. 

Des troubles du comportement, de survenue rare, ont été impliqués, comportant une désinhibition, une euphorie, une irritabilité, une amnésie de fixation. Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de : 

- comportement inhabituel pour le patient 

- comportement agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient 

- conduites automatiques avec amnésie post-événementielle (par exemple : voyages lointains). 

Il a fait l’objet d’une mise au point par l’ANSAM (http://ansm.sante.fr/).

Le Rebond d’insomnie, il est défini par l’aggravation de l’insomnie initiale (avant traitement) lors de l’arrêt brutal du traitement. Il est d’autant plus fréquent et intense que la dose du traitement est élevée et la durée prolongée. Il peut être évité par une réduction progressive et lente des posologies jusqu’à l’arrêt complet du traitement.

Le risque de soumission chimique avec les BZD et apparentées. En effet, les effets d’indifférence affective, d’amnésie lacunaire et de désinhibition induits par les BZD d’action courte surviennent si ces molécules sont employées en période diurne et à des fins criminelles. Pour empêcher ce type de détournement possible, des solutions galéniques peuvent être proposées (excipients de couleur vive, long délitement dans les boissons).

Surveillance des effets

Le suivi du patient repose sur l'interrogatoire qui permettra de déceler:

- L'apparition de l'effet recherché avec disparition de l'insomnie après avoir vérifié l'observance

- Les modalités de prise de l’hypnotique : juste avant le coucher

- La survenue des effets indésirables avec notamment la recherche d’effets résiduels au réveil ou dans la journée 

- L’altération des fonctions cognitives et des fonctions mnésiques en particulier sont également le signe d’une mauvaise indication. Inversement, l’usage bref dans une bonne indication permet la récupération d’une efficience psychique normale.

- Les éventuels risques de mésusage ou de conduite addictive avec les BZD.

Il conviendra également de ne pas reconduire de façon systématique la prescription d’hypnotique mais plutôt d’envisager avec le patient l’arrêt du traitement selon des modalités précises (réduction de la posologie) afin de respecter la durée d’un traitement par hypnotique.

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  • 31 mai 2017

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