Le diabète est un problème majeur de santé publique. Au côté du diabète insulinopénique de type 1 dont l’incidence est stable, le diabète de type 2 présente une croissance exponentielle. L’hyperglycémie est dangereuse par elle même à court terme (polyurie, cétose, toxicité directe pour le néphron et les artérioles), mais aussi à long terme en provoquant des lésions micro-angiopathiques et macro-angiopathiques responsables de cessité et d'insuffisance rénale, ainsi que de mortalité cardiovasculaire (IDM, AVC, AOMI) qui réduisent la durée de vie des patients.
Les approches pharmacologiques du traitement du diabète de type 2 viennent en complément des mesures hygiénodiététiques et ont pour but :
Les objectifs à court terme sont de maintenir la glycémie à un niveau normal pour éviter la glycosurie et la cétose.
A moyen et long terme, l’objectif du traitement est de maintenir un équilibre glycémique optimal (surveillé avec le dosage de l’hémoglobine glyquée, Hb1Ac) grâce aux médicaments anti-diabétiques, et de prévenir les complications chroniques grâce au traitement des comorbidités associées (hypertension artérielle, dyslipidémie, sevrage tabagique, surpoids, sédentarité).
Dans le diabète de type 1, le traitement est d'emblée l'insuline.
Dans le diabète de type 2, le traitement consiste à la mise en oeuvre de mesures hygiéno-diététiques puis après échec d'un traitement pharmacologique avec des antidiabétiques oraux. La stratégie thérapeutique de première intention consiste en une monothérapie par metformine, puis si besoin des bithérapies voire trithérapies comprenant des analogues du GLP1 et/ou inhibiteurs SGLT2. Après échec d'une polythérapie orale, le recours à l'insuline sera alors nécessaire.
La place des inhibiteurs de réabsorption tubulaire de glucose (SGLT2) et des agonistes de GLP1 s'est imposée dans la fin de la deuxième décennie en raison de la démonstration de réduction de mortalité toutes causes confondues chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire et que des agonistes de GLP1 diminuent la mortalité cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire.
Le diabète se définit par une hyperglycémie chronique, mise en évidence par au moins deux glycémies à jeun >7 mmol/L (>1,26g/L). Cette hyperglycémie résulte d’une carence en insuline, principale hormone hypoglycémiante, deux mécanismes pouvant alors être impliqués :
- Destruction des cellules bêta pancréatiques qui n’assurent plus la sécrétion insulinique (diabète de type 1)
- Carence relative chez des patients résistants à l’insuline et chez qui une hypersécrétion compensatrice est nécessaire et non assurée (diabète de type 2). La pathogenèse du diabète de type 2 peut alors être séparée en deux étapes successives (cf. figure ci-dessous) :
Le type de traitement hypoglycémiant adapté dépend alors du type de physiopathologie :
Diabète de type 1: substitution en insuline d'emblée, la carence en insuline étant au premier plan.
Diabète de type 2:
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Les recommandations HAS ci dessus doivent être réactualisées car ne prennent pas en compte le bénéfice majeur et le fort niveau de preuve des agonistes GLP1 et inhibiteurs SGLT2
Insulines | agoniste du récepteur de l'insuline |
biguanides | activation de l'AMPK hépatique (mécanisme non complètement élucidé) |
Sulfamides hypoglycémiants | fixation sur la protéine SUR1 du canal potassique des cellules beta pancréatiques |
glinides | fixation sur la protéine SUR1 du canal potassique des cellules beta pancréatiques |
inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales | retard de l'absorption intestinale du glucose |
incrétinomimétiques - agoniste du récepteur au GLP1 | fixation sur les récepteurs au GLP1 au niveau pancréatique qui potentialise de façon glucose-dépendante la sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques |
incrétinomimétiques - inhibiteurs de la DPP4 | inhibition de la dégradation des incrétines |
inhibiteur SGLT2 | inhibition de la réabsorption tubulaire du glucose |
1) Baisse de la glycémie et de l'HbA1c : toutes les classes pharmacologiques
2) Réduction des événements microvasculaires : insulines, biguanides (metformine), sulfamides hypoglycémiants, inhibiteurs SGLT2 ("flozines"), agonistes du récepteur au GLP1
3) Réduction des événements macrovasculaires : insulines, biguanides (metformine), agonistes du récepteur au GLP1, inhibiteurs SGLT2
4) allongement de la survie : insulines, biguanides (metformine), inhibiteurs SGLT2 , agonistes du récepteur au GLP1
Pour les situations aigues, hyperglycémie, coma hyperosmolaire, acidocétose, acidose lactique, diabète gestitionnel, seules les insulines sont indiquées
Modifications de poids
La metformine étant majoritairement éliminée par voie rénale, il convient de surveiller la fonction rénale pour réduire la dose ou arrêter le traitement. L'insuffisance rénale potentialise le risque d'acidose lactique parfois fatale.
Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
Interactions médicamenteuses
Les situations à risque d'hypoglycémie sont : les sujets âgés, l'insuffisance rénale, le jeûne, les efforts physiques non anticipés par une baisse de posologie des hypoglycémiants, l'utilisations de médicaments hypoglycéminants (notamment l'insuline alors que la metformine n'entraîne pas d'hypoglycémie).
Insuffisance rénale chonique: seule l'insuline peut être employée quelque soit la réduction de la fonction rénale y compris l'hémodialyse.
Adaptation des antidiabétiques à la réduction du débit de filtration glomérulaire :
insulines | peuvent être utilisées quelque soit le degré d'insuffisance rénale |
biguanides (metformine) |
dose maximale jusqu'à 60 mL/min ne pas dépasser 1000 mg/j entre 30 et 60 mL/min contre-indiquée quand DFG < 30 mL/min |
sulfamides hypoglycémiants |
réduction de dose entre 30 et 60 mL/min contre indiqués quand DFG < 30 mL/min |
glinides (répaglinide) |
réduction de dose entre 15 et 30 mL/min contre-indiquée quand DFG < 15 mL/min |
inhibiteurs de DPP4 | non indiqués si DFG < 30 mL/min |
agonites du récepteur au GLP1 | non indiqués si DFG < 30 mL/min |
inhibiteur d'alpha-glucosidases | contre indiqués si DFG < 25 mL/min |
inhibiteur de SGLT2 | non indiqués si DFG < 45 mL/min |
Risque d'acidose lactique avec la metformine:
Il faut principalement éduquer le patient au risque d’hypoglycémie, et aux moyens de les éviter avec en particulier la nécessité d’avoir une alimentation régulière.
En cas d’hypoglycémie :
Hypoglycémie : surtout pour l'insuline, les sulfamides hypoglycémiants et les glinides
Acidose lactique : biguanides
Pour les diabétiques de type 1 et 2 :
Pour les diabétiques de type 2 : perte de poids +++ et prise en charge des autres facteurs de risque CV (HTA, tabac, dyslipidémie..)