7-DÉVELOPPEMENT ET SUIVI DES MÉDICAMENTS

Suivi après la mise sur le marché: la Pharmacoépidémiologie

Les points essentiels

Avant de commercialiser un médicament, un certain nombre d’études doivent être conduites pour évaluer son efficacité et sa sécurité d’emploi. Il s’agit principalement d’études menées in vitro et chez l’animal (études pré-cliniques) puis in vivo chez des sujets sains et chez des malades (Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)).

Pour qu’un médicament soit commercialisé, il doit obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) qui prend en compte les résultats de ces études. En Europe, l’AMM est délivrée soit par les autorités sanitaires nationales (en France, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé, ANSM), soit par les autorités sanitaires européennes (Agence Européenne du Médicament (European Medicines Agency, EMA) après avis du Comité des médicaments à usage humain de l'Union Européenne (Committee for Medicinal Products for Human use, CHMP)). L’AMM fixe les conditions d’utilisation des médicaments : indication(s), posologie, durée de traitement, précautions d’emploi, contre-indications, etc. Ces modalités d’utilisation figurent pour chaque médicament dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). La plupart des RCP est disponible sur le site de l’ANSM, ainsi que la notice destinée au patient, à la rubrique « Répertoire des médicaments » ou sur le site de l’EMA. Par ailleurs, la grande majorité des médicaments commercialisés en France sont répertoriés dans le dictionnaire Vidal®. Une base de données publique des médicaments a également été mise en ligne par le Ministère de la Santé (http://medicaments.gouv.fr). Quand le médicament est commercialisé, il est à disposition des médecins et des malades, qui doivent normalement suivre les recommandations fixées par l’AMM. Par opposition à la période précédant l’AMM, on parle de « post-AMM » ou « post-autorisation ».

L’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des médicaments se poursuit après leur commercialisation. En effet, si les essais cliniques suivent un plan expérimental leur assurant une excellente validité interne (les résultats obtenus sont valables pour l’échantillon de patients inclus dans l’essai), leur validité externe est souvent difficile à évaluer (les résultats obtenus dans l’échantillon de patients sont-ils généralisables à la population dont est issu cet échantillon ?). Les essais cliniques sont donc insuffisants pour connaître l’efficacité et la sécurité des médicaments en population et il est nécessaire de suivre les médicaments une fois commercialisés.

La pharmaco-épidémiologie est une discipline mettant en application les méthodes et/ou le raisonnement épidémiologiques pour évaluer, généralement sur de grandes populations, l'efficacité, le risque et l'utilisation des médicaments.

Ce type d'évaluation est par essence positionné après la commercialisation et réalisé, le plus souvent, dans des conditions d'utilisation des médicaments dites "observationnelles". Elle se fixe pour objectif de décrire la réalité telle qu'elle est, en évitant, autant que faire se peut, de la modifier par la mise en place de l'étude projetée.

L'objectif des études pharmaco-épidémiologiques peut être descriptif pour :

  • identifier qui prescrit ou utilise tel médicament, à quelle posologie, pendant combien de temps, pour quelle indication, etc;
  • estimer la fréquence de la pathologie constituant l’indication d'un médicament;
  • estimer la fréquence et la distribution des effets indésirables (temps, lieu, personne)

Les études d’utilisation des médicaments permettent d’évaluer si les médicaments sont prescrits ou utilisés dans des conditions qui permettent d’assurer leur efficacité et de réduire les risques qui leur sont associés. Ces études sont conduites en interrogeant des prescripteurs ou des malades. Certaines sont menées à partir des données de remboursement de l’assurance maladie.

L’objectif des études pharmaco-épidémiologiques peut être étiologique pour déterminer dans quelle mesure l'exposition à un médicament peut être associée à un événement (apparition ou prévention d'une maladie). Il s’agit alors d’évaluer le risque de survenue d’un événement que l’on peut associer à l’exposition à un médicament ou à une classe thérapeutique donnée.

D’une façon générale, un risque est la probabilité qu’un événement survienne au cours d’une période donnée. En pharmaco-épidémiologie, on cherche à estimer la probabilité de survenue d’un événement chez des sujets recevant un médicament. Cet évènement peut être un effet indésirable (cardio-vasculaire, digestif, etc.) ou un événement bénéfique que l’on cherche à obtenir avec l’utilisation du médicament (guérison, survie, absence d’évolution, etc.).

L’estimation d’une probabilité est généralement réalisée par la mesure d’un taux d’incidence, défini comme le nombre de nouveaux cas d’un événement donné survenant dans une population au cours d’une période de temps donnée. Ainsi, si parmi 100 personnes suivies pendant une année, on dénombre 10 cas d’éruption cutanée, le taux d’incidence annuel de l’éruption cutanée dans cette population est de 10 %.

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Les notions complémentaires

Les études de cohorte

Une cohorte est un « groupe de sujets sélectionnés en fonction d’une ou plusieurs caractéristiques communes (âge, sexe, maladie, exposition à un médicament, etc.) et suivis dans le temps à partir d’une date donnée de manière à étudier ou à quantifier un phénomène ».

En pharmaco-épidémiologie, une étude de cohorte consiste donc à surveiller l’apparition d'effets indésirables ou à observer l’amélioration d’une maladie au cours d'une période donnée chez une population de patients exposés à un médicament.

La constitution et le suivi, dans les mêmes conditions, d'une cohorte témoin (non exposée au médicament étudié) permettent d’évaluer si l’exposition au médicament peut entraîner l’augmentation du risque de survenue d’un effet donné ou l’amélioration de la maladie.

Cette démonstration est réalisée en comparant les taux d’incidence de l’événement dans la cohorte de sujets exposés au médicament et dans la cohorte de sujets non exposés au médicament. Pour que cette comparaison soit valide, les sujets témoins devront, comme dans un essai clinique, être aussi semblables que possible aux sujets traités : idéalement, la seule différence entre les deux groupes devrait être l’exposition ou non au médicament. En revanche, à la différence des essais cliniques de phase III, l’attribution des traitements ne fait généralement pas appel au tirage au sort.

L'analyse des cohortes revient à répartir les sujets de la façon suivante :

  Sujets ayant présenté l'évènement Sujets n'ayant pas présenté l'évènement Total
Sujets exposés a b a+b
Sujets non exposés c b c+d

Le taux d'incidence de l'évènement pour la période de suivi considérée chez les sujets exposés est :

DBraunstein PharmacoEpi Equation1

Le taux d’incidence de l’événement pour la période de suivi considérée chez les sujets non-exposés est :

DBraunstein PharmacoEpi Equation2

La « relativisation » de ces deux taux d’incidence permet de calculer le risque relatif (RR). Ce risque relatif est une mesure de la force de l’association entre l’exposition au médicament et la survenue de l’événement :

 DBraunstein PharmacoEpi Equation3

Interprétation du risque relatif :

  • Si l’exposition étudiée n’augmente pas le risque de l’événement, les taux d’incidence des événements chez les exposés et les non-exposés ne sont pas différents et RR = 1
  • Si l’exposition étudiée augmente le risque de l’événement, le taux d’incidence des événements dans le groupe des sujets exposés est plus grand que celui mesuré dans le groupe des non-exposés et RR > 1
  • Si l’exposition étudiée diminue le risque de l’événement, le taux d’incidence des événements dans le groupe des sujets exposés est plus faible que celui mesuré dans le groupe des non-exposés et RR < 1

 

Les études cas-témoin

La logique est inverse de celle des études de cohortes. Dans une étude de cohorte on part de sujets exposés et non exposés à un facteur, et on observe prospectivement la survenue d’un évènement. Dans une étude cas-témoin on part de sujets chez qui est survenu un évènement et de sujets indemnes et on recherche, rétrospectivement, l’exposition de ces sujets à un facteur de risque.

Pour étudier si un médicament A peut être à l’origine d’une augmentation du risque d’apparition de la maladie M, on constitue un groupe de sujets présentant la maladie considérée (les cas) et un groupe de sujets (les témoins) dont on est sûr, après vérification, qu'ils ne présentent pas la maladie. Les deux groupes doivent, ici encore, être aussi semblables que possible, hormis la présence de la maladie M.

La recherche rétrospective de l’exposition médicamenteuse chez les cas et les témoins peut se faire, par exemple, par l’interrogatoire des sujets inclus dans l’étude, par l’interrogatoire des médecins ou la consultation des dossiers médicaux, par la consultation de registres ou de bases de données médico-administratives, par dosage sanguin du médicament ou de ses métabolites.

Après interrogatoire des cas et des témoins sur leur exposition au médicament avant le début de la maladie étudiée, on peut classer, rétrospectivement, les cas et les témoins en sujets exposés et non-exposés au médicament.

L’analyse des résultats d’une étude cas-témoin repose sur le calcul du rapport des cotes (en anglais : odds ratio, OR). La cote (en anglais : odd) d’un évènement est la probabilité que cet évènement se produise divisée par la probabilité que cet évènement ne se produise pas.

DBraunstein PharmacoEpi Equation4

La comparaison des cotes (en anglais : odds) d’exposition au médicament A chez les cas et chez les témoins permet de calculer le rapport des cotes (OR).

Les résultats sont également présentés dans un tableau à quatre cases :

  Malades (Cas) Non malades (Témoins)
Sujets exposés a b
Sujets non exposés c b

La cote de l’exposition chez les cas est a/c

La cote de l'exposition chez les témoins est b/d

Le rapport des cotes d'exposition (OR) est :

DBraunstein PharmacoEpi Equation5

L’interprétation du rapport des cotes est la même que celle du risque relatif.

On ne peut évidemment pas calculer de taux d’incidence (puisqu’il n’y a pas de suivi de population après une exposition). En revanche, si le risque chez les exposés et les non-exposés est faible dans la population, le rapport des cotes d’exposition (odds ratio) réalise une bonne approximation du risque relatif qui aurait été calculé au moyen du suivi de deux cohortes.

Les études cas-témoins ont, à la différence des études de cohortes, l’avantage de rester réalisables quand l’incidence d’une maladie est faible ou très faible dans la population (dans une étude de cohorte, si l’évènement est rare il faudra inclure beaucoup de sujets pour voir apparaitre l’évènement, ce qui n’est pas toujours réalisable). Les études cas-témoin permettent également d’étudier le rôle de plusieurs facteurs dans la survenue d’une maladie.

 

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