Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Les points essentiels

Les effets pharmacologiques, biologique ou physiologique, d’un médicament peuvent varier d’un individu à l’autre ou même chez un même individu, indépendamment des doses ou de la pharmacocinétique. Cette variabilité pharmacodynamique concerne aussi bien les effets bénéfiques que les effets indésirables. Elle s’exprime par l’apparition d’une réponse inhabituelle, ou idiosyncrasie, au médicament.

Les sources de cette variabilité pharmacodynamique sont multiples : elles peuvent être liées à des sensibilités réceptorielles individuelles (génétiques ou non), aux effets propres des médicaments (tolérance, dépendance), aux interactions entre médicaments et environnement, aux associations médicamenteuses, à l’état physiologique (âge, grossesse) ou pathologique (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, pathologie endocrinienne …) du patient.

Sensibilités réceptorielles individuelles

Les diminutions du nombre de récepteurs ('down regulation') et les augmentations ('up regulation') ou des modifications de l’efficacité du couplage des récepteurs aux mécanismes effecteurs (ex. désensibilisation par phosporylation des récépteurs) participent à la variabilité pharmacodynamique. Ces modifications peuvent être d’origine génétique ou non.

Tolérance, dépendance

La tolérance correspond à la diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de médicament lors de l’administration répétée de cette même dose. Pour retrouver l’effet de la dose initiale, il est nécessaire d’augmenter la dose administrée. Lorsque la tolérance apparaît rapidement, dès les premières doses, on parle de tachyphylaxie.

La dépendance physiologique existe pour de nombreux médicaments autres que des psychotropes (bêta-bloquants, antiangoreux de type trinitrine et apparentés, bêta2-stimulants inhalés, corticoïdes,...) chez tous le patients qui ont reçu un traitement prolongé générateur de modications de boucles de régulation (ex. axe corticotrope). En conséquence, le traitement doit être interrompu progressivement afin de permettre la réorganisation physiologique des boucles de régulation. Cette dépendance commune est également fréquente pour des psychotropes usuels utilisés à des fins de confort mais sans intention de plaisir ou d'abus (ex. les hypnotiques chez la personne âgée et plus généralement les anxiolytiques et certains antidépresseurs - tels les IRS - qui sont dépourvus des effets indésirables désagréables des tricycliques) 

La pharmacodépendance pathologique - qui concerne essentiellement les psychotropes - est définie comme l’usage répété, compulsif, d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour la sensation de plaisir qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (i.e. un syndrome de sevrage). Dans le cas de l'usage de médicaments, on constate qu'ils sont l'objet d'abus (escalade de doses) de mésusages et de détournements et qu'ils sont fréquemment associés à d'autres substances psychoactives pour la recherche de sensations nouvelles ou plus intenses et/ou pour tenter d'échapper aux signes de sevrage et autres effets de fin de dose.

Interactions médicament - environnement

Parmi les facteurs environnementaux, on peut citer l’alimentation, certains facteurs nutritionnels comme les vitamines, l’alcool qui sont décrits comme ayant des effets significatifs sur la pharmacodynamie de certains médicaments.

Associations médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses de type pharmacodynamique mettent en jeu les propriétés pharmacologiques des médicaments et à ce titre sont généralement prévisibles. Elles reposent sur des actions simultanées des médicaments sur un même récepteur, sur des voies de transduction communes ou sur une même fonction physiologique ou sur l’équilibre de plusieurs fonctions physiologiques. Ces interactions peuvent conduire à une additivité, une potentialisation ou une inhibition des effets des médicaments concernés.

Populations physiologiques particulières

Les principales sources de variabilités pharmacodynamiques d’origine physiologique sont : 
L’âge, le sexe, la grossesse et l’allaitement.

L’âge est un facteur de variabilité pharmacodynamique important. Chez l’enfant, le phénomène de maturation explique probablement une efficacité et une tolérance particulière de certains médicaments.

Chez la personne âgée, les modifications d’efficacité ou de durée d’action des médicaments sont associées à des altérations des récepteurs, des voies de signalisation, du fonctionnement cellulaire, de l’homéostasie physiologique. Il est souvent difficile de dissocier les interférences de type pharmacodynamique des modifications pharmacocinétiques et des pathologies fréquemment associées à cette période de la vie.

Le sexe apparaît comme un facteur de variation pharmacodynamique limité. Toutefois, les femmes seraient plus sensibles aux effets indésirables et toxiques des médicaments. Plus particulièrement, des modifications significatives des effets de médicament liées au sexe ont été décrites en association avec les modifications hormonales du cycle menstruel.

Chez la femme enceinte et la femme allaitant, la variation de l’effet du médicament prend un aspect très spécifique en raison du risque existant chez le fœtus et le nouveau-né. Le risque pour le fœtus s’évalue en fonction de la période d’exposition au médicament. Le risque tératogène est maximum du 8ème jour après la conception jusqu’à la 10ème semaine. Après cette période, un risque de malformations et de perturbations persiste, il s’exprime plus particulièrement au niveau du cerveau qui continue à se développer. Il existe également un risque d’accidents en période néonatale pour des médicaments qui ont été administrés chez la mère en fin de grossesse. Par ailleurs, on observe également des effets indésirables liés à la grossesse mais concernant directement la femme enceinte. L’attitude pratique qui découle de ces situations correspond à une appréciation du risque tératogène ou toxique en fonction du bénéfice du traitement. De même, en raison des risques de passage des médicaments dans le lait et de leurs effets chez le nouveau-né, la nécessité du maintien de l’allaitement maternel doit être évaluée en fonction des effets prévisibles du traitement chez la mère et chez l'enfant, de la quantité de médicament réellement absorbée et de la sensibilité particulière de l’enfant nouveau-né.

Populations pathologiques particulières

De nombreuses pathologies modifient la réponse pharmacologique d’un médicament. On peut citer : l’insuffisance rénale et hépatique, certaines pathologies ou particularités cardiaques, l’insuffisance respiratoire, les pathologies endocriniennes, métaboliques et l’obésité, la myasthénie.

Implications cliniques de cette variabilité pharmacodynamique

Lorsque les sources de variabilités pharmacodynamiques sont bien établies et que leurs implications cliniques sont significatives, des recommandations de prescription sont établies. Elles aboutissent à des précautions d’emploi, des mises en garde ou même des contre-indications de prescription spécifique à chaque médicament et que l’on retrouve dans le résumé des caractéristiques du produit.

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