Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Sensibilités réceptorielles individuelles

De nombreux exemples illustrent la variabilité pharmacodynamique liée à des modifications des récepteurs ou de protéines participant directement ou indirectement au mécanisme d’action ou aux effets indésirables des médicaments. Les études de pharmacogénétique explorent cette variabilité. Sur le plan thérapeutique, la prise en compte de ces variabilités pourrait conduire à l’individualisation des traitements.

Différents polymorphismes du récepteur ß2 adrénergique ont été décrits. Les plus importants concernent le codon 16 (Gly/Arg) et le codon 27 (Glu/Gln). La variation du codon 27 est associée à une augmentation de la désensibilisation du récepteur, celle du codon 16 à une augmentation de la sensibilité du récepteur. La fréquence de ces polymorphismes varie beaucoup d’une ethnie à une autre ; ainsi les chinois seraient plus sensibles aux effets des agonistes ß2.

Les effets sédatifs majorés que l’on observe chez certains patients avec les antihistaminiques H1 pourraient être liés au polymorphisme du récepteur H1.

La résistance à la warfarine est essentiellement d’origine pharmacocinétique. Toutefois un mécanisme de résistance de type pharmacodynamique est proposé : la résistance à la warfarine pourrait aussi être due à une variation génétique de la vitamine K1 2,3 époxyde réductase empêchant une fixation irréversible de la warfarine.

La clozapine aurait un effet neuroleptique plus marqué chez des patients présentant les génotypes T102/- et His 452/His 452 du récepteur 5HT2A à la sérotonine.

L’hyperthermie maligne induite par les anesthésiques halogénés est un accident rare mais très grave. Dans plus de 50 % des cas, l’hyperthermie maligne est associée à une mutation du récepteur de la ryanodine.

La tacrine - 1er inhibiteur de l'acétyl-choline estérase utilisable dans la maladie d'Alzheimer - est moins efficace chez des patients qui possèdent l’allèle APOε4 de l’apolipoprotéine E que chez ceux qui ont l’allèle ε2 ou ε3. Dans ce cas, la variabilité pharmacodynamique ne concerne pas directement le récepteur : en effet, l’Apo E avec son récepteur LDL joue un rôle important dans le transport des phospholipides, dont la phosphatidylcholine, maillon important de la synthèse de l’acétylcholine.

Dans le domaine de l’hypertension, de nombreuses études ont essayé de comprendre pourquoi les noirs américains sont plus sensibles aux diurétiques et aux anticalciques et moins répondeurs aux β-bloquants et aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine que les populations caucasiennes. Toutefois, même si plusieurs polymorphismes ont été décrits pour différents gènes du système rénine-angiotensine, aucune relation avec la variabilité pharmacodynamique des antihypertenseurs n’a pu être mise en évidence.

De même, de nombreux polymorphismes ont été décrits pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3, D4 et D5, plusieurs pistes ont été explorées pour mettre en association un polymorphisme et une réponse pharmacologique mais il n’y a pas encore de preuve que l’existence d’une mutation soit prédictive de la réponse au traitement.

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