Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Tolérance – Dépendance

1. Tolérance

La tolérance est un phénomène retrouvé lors de l’administration chronique de certains médicaments tels que les opïoides, les barbituriques…

Elle peut être liée à :
- une modification pharmacocinétique : augmentation du métabolisme du médicament (ex : barbituriques, ). Il ne s’agit pas alors à proprement parler de tolérance.
- une modification pharmacodynamique : désensibilisation des récepteurs (ex : récepteurs β2 adrénergiques).

La tolérance produite par l’administration d’un médicament peut entraîner aussi une tolérance aux effets d’autres médicaments appartenant à la même classe pharmacologique : c’est la tolérance croisée.

La tolérance à un médicament peut se développer pour tous ses effets pharmacologiques ou seulement pour une partie de ses effets (tolérance partielle). Par exemple, lors de l’administration chronique de morphine, une tolérance à ses effets analgésique et dépresseur respiratoire se développe alors qu’il n’y a pas de tolérance pour son effet constipant et son effet myotique.

1.1. Principales classes thérapeutiques entraînant une tolérance.

    • Analgésiques opioïdes : chlorhydrate de morphine, sulfate de morphine, hydromorphone, péthidine, fentanyl, buprénorphine, nalbuphine, pentazocine(*), oxycodone, dextropropoxyphène(*).  (* : médicaments retirés du marché en France et d'autres pays de la CE)
    • Benzodiazépines : alprazolam, bromazépam, clobazam, clonazépam(#), clorazépate dipotassique, clotiazépam, diazépam, estazolam, fluninatrazépam, loflazépate d’éthyle, loprazolam, lorazépam, lormétazépam, nitrazépam, nordazépam, oxazépam, prazépam, témazépam, triazolam. (# : a été reclassé en 'stupéfiant', du fait d'abus et mésusages fréquents => prescription sur ordonance sécurisée, y compris dans le cadre de l'épilepsie)
    • α1 agoniste : pseudoéphédrine, phénylpropanolamine.
    • β2 agonistes
    • Dérivés nitrés : trinitrine, dinitrate d’isosorbide, mononitrate d’isosorbide, pentaérythrityle tétranitrate.
    • corticoïdes : les différents principes actifs y compris les plus puissants et à demi-vie longue, telle la déxaméthasone, induisent une tolérance et une dépendance tant par voie topique (applications cutanées pour le traitement de l'eczéma, du psoriasis,...) que par voie générale (allergie grave, traitement immunosuppresseur, opothérapie d'une insuffisance surrénale...)

1.2. Exemples de mécanismes impliqués dans la survenue de la tolérance.

Analgésiques opioïdes.

a) Up regulation du système effecteur correspondant à une up regulation de l’adénylyl cyclase

C’est le phénomène primordial impliqué dans la survenue de la tolérance aux opioïdes. Après stimulation aiguë des récepteurs μ par les opioïdes, récepteurs couplés à la protéine Gi, il y a inhibition de l’adénylyl cyclase (AC) et diminution d’AMPc. Après stimulation chronique des récepteurs aux opioïdes, il y a inversion de l’activité de l’adénylyl cyclase qui est alors suractivée. Cette augmentation d’AMPc induit une diminution de la libération de neurotransmetteurs et une augmentation de la perception de la douleur.

b) Désensibilisation des récepteurs μ

- phsophorylation des récepteurs et découplage entre le récepteur et son système effecteur (la protéine Gi). Dès qu'une stimulation du récepteur µ est intense et prolongée (les médicaments morphiniques ont une action beaucoup plus durable que les peptides opioïdes endogènes qui sont dégradés en quelques minutes) un GRK phsophoryle l'extrémité C teerminale et la 3è boucle intraceellulaire du récepteur. Cela entraîne une baisse d'affinité quasi immédiate et une diminution de l'efficacité de la transduction. D'autres phosphorylations vot concerner la PKA (protéine kinase A) et la PKC (protéine kinase C) diminuant encore plus les phénomènes de transduction.

- par down regulation (diminution du nombre de récepteurs à la surface de la cellule correspondant à une internalisation des récepteurs) selon un phénomène semblable à celui rencontré pour les récepteurs β2 adrénergiques (fixation de la Bêta-arresstine ssur le gragment C terminal du récepteur puis assocciation à un puits de clathrine). Ce phénomène est intense et durable ; toutefois il est plus faible avec la morphine elle même par rapport à d'autres agonistes opioïdes. (JT Williams et coll.Physiological Reviews 2001; 81: 299-343) ;

Benzodiazépines.

Le mécanisme n’est pas clairement établi. Il y aurait désensibilisation des récepteurs GABA-A :
- par diminution du nombre de site de fixation aux benzodiazépines sur les récepteurs GABA-A ;
- par diminution de synthèse de certaines sous-unités du récepteur GABA-A (sous unités α1, γ2L, γ2S).

ß2 agonistes

a) Découplage entre le récepteur et le système effecteur  l'effecteur du rcepteur Bêta2 de l'adrénaline est une protéine Gs activant l’adénylyl cyclase.

b) Désensibilisation et endocytose des récepteurs
 
Sur le plan moléculaire, la liaison de l'agoniste avec le récepteur est suivie par la phosphorylation de celui-ci par des GRK (G-protein coupled receptor kinase). Si la désensibilisation  se poursuit on constate le découplage protéines G - effecteur et l'interaction du récepteur phosphorylé avec les ß-arrestines, laquelle se poursuit par l'endocytose du complexe ligand-récepteur via les puits tapissés de clathrine ce qui permet une 'down regulation' de ceux-ci (internalisation, diminution de synthèse des récepteurs).. Le complexe est ensuite dissocié par abaissement du pH dans les endosomes précoces. Les phosphatases endosomales (G-protein coupled receptor phosphatase, GRP) déphosphorylent ensuite les récepteurs dont la conformation a été modifiée  

http://www.123bio.net/revues/psarret/index.html)

 

Dérivés nitrés

On observe une diminution de l’activité de l’enzyme qui permet la libération de monoxyde d’azote à partir de ces molécules.

1.3. Conduite à tenir en cas de tolérance

Pour les analgésiques morphiniques, la posologie est adaptée à chaque patient et est augmentée progressivement en raison de la survenue d’une tolérance au traitement et/ou en raison d’une aggravation de la pathologie. La posologie journalière de morphine est en général augmentée de 50 % à chaque adaptation posologique. Il n’y a pas de posologie maximale à ne pas dépasser tant que les effets indésirables sont contrôlés. Lors d’un changement de posologie, le patient doit être surveillé très fréquemment (toutes les 24 h) afin de réajuster la posologie si nécessaire. La tolérance aux agonistes opioïdes étant croisée, un patient tolérant à un agoniste opioïde est aussi tolérant aux autres agonistes opioïdes, il faut tenir compte de ce phénomène lors d’un changement d’analgésique morphinique chez un patient traité en chronique par un analgésique opioïde.

Pour les benzodiazépines, il s’agit d’une tolérance partielle concernant les effets sédatif, ataxique des BZD et plus tardivement les effets hypnotique et anticonvulsivant. La tolérance à l’effet anxiolytique n’est pas toujours retrouvée. On limite les effets de la tolérance en limitant la prescription dans le temps (ces règles sont également utilisées pour limiter l’effet de dépendance de ces médicaments :
- 4 à 12 semaines en tant qu’anxiolytique ;
- 2 à 4 semaines en tant qu’hypnotique.

Pour les α1 agonistes, l'augmentation de la posologie est nécessaire pour retrouver l'effet pharmacologique. Pour la phénylpropanolamine, la prescription est limitée à 5 jours non renouvelable.

Pour les ß2 agonistes (salbutamol, terbutaline, fénotérol, pirbutérol, salmétérol, bambutérol, ritodrine), l’augmentation des doses n’est pas nécessaire en thérapeutique alors que pour les dérivés nitrés, il est nécessaire d'augmenter la posologie.

2. Pharmacodépendance (voir aussi Risque des Médicaments)

2.1. Définitions.

La pharmacodépendance, selon l’Organisation Mondiale de la Santé, est définie comme : « l’usage répété, compulsif d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (= syndrome de sevrage). »

La pharmacodépendance évoque : une dépendance physique et psychique. La dépendance physique se caractérise par l’apparition de troubles physiques (syndrome) lors du sevrage du médicament ou lors de l’administration d’un antagoniste du médicament. La dépendance psychique correspond à l’apparition d’un état compulsif poussant à prendre le médicament pour avoir des sensations de plaisir.

La dépendance est associée à la notion de vulnérabilité individuelle (psychique, environnementale, génétique…) qui fait que chaque sujet ne va pas forcément devenir dépendant.

Plusieurs médicaments agissant sur le système nerveux central entraînent un phénomène de dépendance lors de leur usage chronique, tels que les analgésiques opioïdes, les barbituriques, les benzodiazépines.

Il faut distinguer la pharmacodépendance induite par un traitement chronique avec les médicaments cités précédemment, avec l’addiction qui est une forme extrême de pharmacodépendance avec un besoin irrépressible de prendre la substance ('craving') et avec une perte totale du contrôle de la consommation de la substance qui aboutit à une désocialisation de l'individu (arrêt des études ou de l'activité professionnelle, abandon de la vie familiale, errance ....).

Les mécanismes mis en jeu dans le développement d’une pharmacodépendance au niveau du système nerveux central sont pour certains commun à plusieurs médicaments (ex : l’implication des neurones dopaminergiques du système mésolimbique).

2.2. Classes thérapeutiques entraînant une pharmacodépendance.

Classe thérapeutique etspécialités Syndrome de sevrage Conduite thérapeutique
Barbituriques
phénobarbital
primidone
Insomnie, anxiété, tremblements, nausée, hypertonie, deshydratation, convulsions, délire confuso-onirique, coma Arrêt progressif d’un traitement par des barbituriques
Benzodiazépines Troubles du sommeil, insomnie, agitation, anxiété, anorexie, épisodes épileptiques, douleurs musculaires Arrêt progressif d’un traitement aux benzodiazépines sur une période de 2 semaines en cas d’utilisation prolongée et/ou à forte posologie.

Limitation de la prescription des benzodiazépines en tant qu’anxiolytique à 4-12 semaines et à 2-4 semaines en tant qu’hypnotique.

Analgésiques opioïdes

- chlorhydrate de morphine
- sulfate de morphine
- hydromorphone
- péthidine
- fentanyl
- buprénorphine
- nalbuphine

- oxycodone
 

- Symptômes cardiovasculaires et respiratoires : tachycardie, hyperpnée, hypertension artérielle.
- Symptômes digestifs : diarrhée, vomissements, nausée, anorexie.
- Symptômes centraux : anxiété, agitation, insomnie.
- Mydriase, augmentation des sécrétions lacrymales, nasales, bouffées de chaleur, vasodilatation cutanée, piloérection
- Douleurs musculaires et articulaires
- Deshydratation
- Restriction de prescription de ces substances classées comme stupéfiants (sauf buprénorphine) : cf fiche « Médicament » des morphiniques
- Arrêt progressif d’un traitement analgésique opioïde.
- Prise de médicaments de substitution (MSO) : méthadone ou buprénorphine, agonistes opioïdes pour éviter la survenue de syndrome de sevrage lors de l’arrêt de prises de stupéfiants opiacées (héroïne) chez les toxicomanes.

2.3. Mécanismes mis en jeu dans le développement de la pharmacodépendance aux opioïdes
Dépendance physique aux opioïdes

Le développement de la dépendance physique aux opioïdes met en jeu le système nerveux central. Le locus coeruleus, riche en récepteurs opioïdes μ, est la source des neurones noradrénergiques qui se projettent dans le système limbique et dans le cortex cérébral. L’activation électrique de ces neurones noradrénergiques induit des symptômes qui sont semblables à ceux survenant lors du sevrage aux opioïdes. L’activation chronique des récepteurs opioïdes μ du locus coeruleus est impliquée dans la dépendance physique aux opioïdes et induit une augmentation de l’activité des neurones noradrénergiques. Ainsi, la clonidine, agoniste α2 central, qui diminue l’activité des neurones noradrénergiques, est capable d’atténuer les symptômes survenant lors du sevrage aux opiacés. Elle est d’ailleurs prescrite lors du sevrage aux opiacés. Les récepteurs opioïdes δ sont aussi impliqués dans la dépendance physique aux opioïdes. Le rôle des récepteurs opioïdes κ n’est pas clairement établi, son effet inhibiteur sur la survenue du syndrome de sevrage a été montré chez la souris mais pas chez le rat.

Dépendance psychique aux opioïdes

Il est admis qu’il existe un circuit nerveux central de la récompense correspondant au système mésocorticolimbique, système essentiellement dopaminergique. Les neurones de ce circuit se situent dans la patie supérieure du tronc cérébral, plus précisément dans l’aire tegmentale ventrale, et se projettent via le faisceau médian du télencéphale vers les structures du système limbique (nucleus accumbens, septum, amygdales, tubercules olfactifs) et vers le cortex frontal. L’ensemble de ce circuit fonctionne grâce à des neurotransmetteurs tels que la dopamine, les opioïdes, le GABA. Ce circuit est mis en jeu dans toute forme de récompense liée aux drogues, substances toxicomanogènes, mais aussi à l’alimentation, la sexualité.

Les neurones dopaminergiques provenant de l’aire tegmentale ventrale et se projetant dans le noyau accumbens sont impliqués dans la dépendance psychique aux opioïdes.

L’administration chronique d’opioïdes induit une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens via la stimulation des récepteurs opioïdes μ et δ. La stimulation des récepteurs opioïdes κ s’oppose aux effets des récepteurs opioïdes μ et préviendrait la survenue de la dépendance psychique aux opioïdes. L’effet stimulateur des opioïdes sur les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale s’exerce via l’inhibition de la neurotransmission GABAergique. Ce mécanisme proposé dans l’effet conditionnant des opioïdes, facteur essentiel dans la survenue de la dépendance psychique est schématisé sur la figure 1. 

Figure 1 : Hypothèse de Modulation du Système Dopaminergique Mésolimbique via les Récepteurs Opioïdes

 

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