Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Populations physiologiques (normales) particulières

Les principales sources normales (physiologiques) de variabilité de la réponse aux médicaments sont liées à l'âge (enfant et sujet âgé), le sexe, la femme enceinte ou allaitante.

1. Enfant

La pharmacologie pédiatrique tient compte de la physiologie particulière de l’enfant dont l’immaturité de certains organes et les transformations physiologiques liées à la croissance expliquent la variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique. On distingue plusieurs périodes de l’enfance :

  • la prématurité : période qui va de la naissance avant terme à la date correspondant à la 36ème semaine de conception ;
  • la période néo-natale : correspondant au 1er mois. L’enfant est un nouveau-né ;
  • la période « nourrisson » de 1 mois à 2 ans ;
  • l’enfance de 2 à 12 ans ;
  • l’adolescence de 12 à 16 ans.

Pendant la période néo-natale , il faut prendre en compte les médicaments qui ont pu être administrés à la mère en fin de grossesse.

La variabilité pharmacodynamique chez l’enfant est lié à une immaturité de l’organe cible retentissant sur la réponse pharmacologique liée :
Les phénomènes de maturation et de croissance impliquent également certains effets indésirables particuliers à l’enfant. Les enfants sont particulièrement sensibles au retard de croissance dû aux corticoïdes, à l’épaississement des os longs et à l’ossification des cartilages de conjugaison induit par les fluoroquinolones et rétinoïdes, à la dyschromie ou hypoplasie dentaire dû aux tétracyclines.

  • soit à une variation du nombre de récepteurs. Ainsi les sites de liaison de la digoxine sont moins nombreux chez le nouveau né ce qui implique une posologie proportionnellement plus élevée ;
  • soit liée à une altération du couplage récepteur-effecteur. La réponse aux agonistes β-adrénergiques est diminuée chez l’enfant en raison d’une diminution de production d’AMPc. La posologie de β2 agonistes est donc proportionnellement plus élevée chez l’enfant : par exemple une dose inhalée de 0,1 à 0,2 mg/kg de terbutaline est recommandée chez l’enfant contre 5 à 10 mg soit 0,07 à 0,14 mg/kg chez l’adulte.
  • soit une sensibilité particulière à certains médicaments : (i) aux opioïdes. L'enfant de moins de 30 mois est très sensible aux effets sédatifs des opiacés (donc au risque d'apnées centrales qui sont redoutables à cet âge).  Ainsi les médicaments opiacés - y compris les apparentés comme la codéine - sont contre-indiqués chez les enfants de moins de 2,5 ans sauf néccesité médicale absolue (besoin d'une anesthésie générale ou d'un traitement de douleurs majeures) et sous une surveillance hospitalière adaptée. (ii) les benzodiazépines : chez le nourrisson et le jeune enfant (< 6ans) les benzodiazépines induisent des effets paradoxaux comme la désinhibition, l'agitation, voire des symptômes d'agitation psycho-motrice de type trouble de l'attention / hyperactivité (TAHA) ! c'est d'ailleurs pour ces raisons que des psychostimulants amphétaminiques ont été utilisés chez des enfants présentant un syndrome TAHA. Ces effets paradoxaux correspondent en fait à une immaturité relative des voies mésencéphalo-frontales qui sont inhibitrices et essentiellement catécholergiques ; elles restent peu fonctionelles jusqu'à 6-8 ans, en particulier chez les garçons.

 

2. Sujet âgé

Chez la personne âgée, la variabilité pharmacodynamique qui doit être prise en compte lors de la prescription d’une thérapie, est liée à :

2.1. Une altération de certains organes et /ou des systèmes de régulation de l’homéostasie :

  • la sensibilité des barorécepteurs est diminuée avec l’âge, la personne âgée est plus sujette aux hypotensions orthostatiques lors de la prise de traitement anti-hypertenseurs (en particulier les alphalytiques... qui ne sont plus prescrits pour l'HTA , mais le sont très largement pour les dysuries !), de neuroleptiques (également alphalytiques...).
  • les mécanismes régulant la température corporelle sont altérés, le risque d’hypothermie et /ou d’hyperthermie avec certains médicaments tels que les neuroleptiques est majoré.
  • la sécrétion gastrique et la vitesse de vidange gastrique sont diminuées, le risque de toxicité gastrique est plus élevée avec les AINS notamment.
  • la fonction rénale étant diminuée avec l’âge (cf. formule de Cockroft et Gault), la personne âgée est plus exposée à la survenue d’une insuffisance rénale avec les AINS (inhibition des prostaglandines rénales vasodilatatrices).
  • la régulation de la glycémie est altérée : attention à la survenue d’hypoglycémie avec l’insuline et plus encore avec les sulfamides hypoglycémiants qui ont une longue durée d'action.
  • On observe aussi une augmentation des concentrations plasmatiques de noradrénaline, agoniste endogène des récepteurs α et β adrénergiques, ce qui augmente la compétition entre les agonistes ou antagonistes administrés et le ligand endogène.
  • Les anti-cholinergiques sont contre-indiqués chez la personne de plus de 70 ans en raison de la gravité des effets indésirables (risque élevé d’occlusion intestinale, tachycardie, et risque majeur de syndromes confusionnels….) liée à une altération de l’innervation parasympathique.
  • Les effets dépresseurs centraux des benzodiazépines sont augmentés chez la personne âgée en raison d’une augmentation de la sensibilité du SNC. Par ailleurs, les concentrations peuvent être augmentées en raison et d’une modification de la pharmacocinétique.
  • Les personnes âgées sont plus sensibles à la warfarine sans qu’il y ait de modification de sa pharmacocinétique.

2.2. Une altération des récepteurs et/ou des voies de signalisation :

  • La réponse aux agonistes β adrénergiques et aux β bloquants est diminuée chez la personne âgée. Cette diminution n’est pas liée à une diminution de la densité en récepteurs sur les organes cibles mais à une altération des voies de signalisation : la concentration d’AMPc est diminuée.
  • Le risque de survenue de syndrome pseudo-parkinsoniens est augmenté lors de la prise de neuroleptiques en raison de la diminution du nombre de récepteurs dopaminergiques et des concentrations de dopamine dans le cerveau.
  • Les personnes âgées sont plus sensibles aux effets des analgésiques morphiniques. Indépendamment de l’altération de la pharmacocinétique des morphiniques, deux hypothèses sont émises : une diminution des concentrations d’agonistes endogènes aux récepteurs opioïdes qui augmenterait la sensibilité des récepteurs ou une altération des mouvements de Ca++ impliqué dans la réponse cellulaire.

Il est important de souligner que les conséquences cliniques de ces interactions d’origine pharmacodynamique doivent être modulées par les effets des interactions de type pharmacocinétique (voir le chapitre sur les sources de variabilité cinétique). Dans certains cas, comme les β-bloquants, les altérations pharmacodynamiques sont compensées par les modifications pharmacocinétiques.

3. Sexe

Pour la plupart des médicaments, il n’y a pas de variabilité pharmacodynamique en fonction du sexe. Cependant, il a été montré que les femmes sont plus sensibles aux effets d'allongement de QT et ont un risque augmenté de survenue de torsades de pointe lors de la prise de médicaments bloqueurs de canaux potassiques tels que le sotalol, le bépridil, l’amiodarone mais aussi des médicaments non-cardiovasculaires. Ceci serait lié à une diminution de la "réserve de repolarisation ventriculaire" chez la femme.

Les effets analgésique et dépresseur respiratoire de la morphine débutent à de plus faibles concentrations chez la femme.

4. Femme enceinte

La grossesse n’apparaît pas comme un facteur de variabilité pharmacodynamique direct chez la femme, par contre, il est primordial de tenir compte du risque tératogène et du risque pour le nouveau né.

Le risque tératogène (= qui peut produire des malformations congénitales) dépend de la période d’exposition au médicament :

  • Dans les 8 premiers jours suivant la conception, un médicament s’il est toxique pour l’embryon provoque un avortement, c’est la loi du « tout ou rien ».
  • Du 8ème jour après la conception jusqu’à la 10ème semaine, correspondant à la période embryonnaire, le risque tératogène est maximal. Par exemple, l’exposition à la thalidomide pendant cette période entraîne un risque élévé d'anomalie du développement des membres (amélie, phocomélie). Certains médicaments sont contre-indiqués pendant cette période car leur effet tératogène a été prouvé ; il s’agit notamment : de la thalidomide, des rétinoïdes, des anti-mitotiques, de la warfarine et autres AVK, de la tétracycline, du lithium (liste non exhaustive). Dans certains cas de pathologie maternelle sévère la grossesse peut être poursuivie en prenant le médicament tératogène grâce à un dépistage des malformations macroscopiques ; par exemple sous lithium - qui entraine un risque de survenue de malformation cardiaque - le foetus est surveillé par échocardiographie cardiaque. Pour plus d’informations : « Koren G et coll. Drugs in pregnancy : N Engl J Med 1998 ; 338(16) 1128-1137 ».
  • Après la 10ème semaine, un risque de malformation persiste. Ainsi, par exemple, il existe un risque de malformation de l’oreille interne lors de la prise d’aminosides et les "anti-angiotensine II" donc les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARA2 ou 'sartans') sont contre-indiqués pendant les deux derniers trimestres en raison du risque d’insuffisance rénale foetale - voire de mort foetale - par hypoplasie rénale.
  • Au dernier trimestre de la grossesse, la prise d’AINS est contre-indiquée en raison du risque d’hypertension pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel), d’insuffisance rénale pour le fœtus et du retard et allongement de l’accouchement.
  • En fin de grossesse, la prise de médicaments expose le nouveau-né (période néonatale) à des effets indésirables particuliers. Par exemple: dépression respiratoire à la naissance puis syndrome de sevrage après la prise de morphiniques, accident hypoglycémique après traitement maternel par β-bloquant, hypotonie musculaire après benzodiazépines et risque de syndrome de sevrage néonatal s'il y a eu une exposition prolongée, troubles extrapyramidaux après exposition aux neuroleptiques, hypothyroïdie après antithyroïdiens de synthèse,......

Les médicaments reconnus comme ayant un risque tératogène maximum (rétinoïdes, thalidomide, anti-mitotiques) sont contre indiqués chez la femme enceinte mais aussi chez toute femme en âge de procréer n’ayant pas de méthode contraceptive fiable. Ainsi une contraception est obligatoire pour la prescription de rétinoïdes chez une femme en âge de procréer.

Lorsque une thérapie médicamenteuse s’avère indispensable chez la femme enceinte, on peut apprécier le risque tératogène d’un médicament en se renseignant auprès du centre de pharmacovigilance régional et au Centre de Référence de sAgents Tératogènes (CRAT : www.lecrat.org) et en se référant à une classification établie par la Food Drug Administration en 5 groupes :

A) Les études contrôlées chez la femme ont montré que les médicaments de cette classe ne présentent pas de risque au cours du 1er trimestre. Ces études sont très rares et ne permettent pas d’éliminer les risques pour les autres trimestres.

B) Les études chez l’animal n’ont pas démontré de risque mais il n’y a pas d’étude chez la femme.

C) Cette classe regroupe les médicaments pour lesquels il n’y a ni étude chez l’animal ni chez la femme.

D) Pour les médicaments de cette classe, il existe la preuve d’un risque pour le fœtus humain mais le bénéfice escompté est acceptable par rapport au risque.

E) Médicaments à ne pas prescrire : il existe des preuves d’un risque fœtal et le bénéfice thérapeutique est inférieur au risque tératogène.

5. Allaitement

L’allaitement n’apparaît pas comme un facteur de variabilité pharmacodynamique direct mais comme un facteur de risque pour l’enfant. En effet, la plupart des médicaments sont susceptibles de passer dans le lait maternel, aussi lors de la prise de médicament par la femme allaitant il y a un risque pour le nouveau-né. Les effets sur le nouveau né ou le nourrisson dépendent de la nature du médicament, de la quantité absorbée par l’enfant et de la sensibilité particulière de l’enfant. En moyenne on peut considérer que le transfert à l’enfant est de 0,05 à 2 % par rapport à la dose ingérée par la mère. Toutefois, les données quantitatives sur le passage de certains médicaments dans le lait indiquent des variations très importantes et certains médicaments se concentrent dans le lait : l’aténolol (concentrations 3 à 5 fois supérieures à celles du plasma maternel), la doxorubicine, le prazépam, la sertaline, la clozapine, le métoclopramide.

Pour certains médicaments, l’allaitement est contre-indiqué en raison d’effets démontrés, par exemple :
Pour de nombreux autres médicaments, des précautions doivent être prises en raison du niveau des concentrations plasmatiques atteintes chez le nouveau-né ou d’effets particulier par exemple : acébutolol, aténolol, aspirine (à doses élevées), ergotamine, phénobarbital, primidone, sels d’or, théophylline. (Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Eng J Med 2000, 343 (2) : 118-126)

  • Les médicaments cytotoxiques (par exemples : cyclophosphamide, doxorubicine, méthotrexate) ;
  • la tétracycline doit être évitée chez la femme allaitant en raison du risque d’anomalie du bourgeon dentaire qui aboutira à une fragilité définitive de l'émail dentaire avec dyschromie dentaire ;
  • L’allaitement est contre-indiqué chez une femme traitée au lithium en raison des effets rapportés chez le nouveau-né : hypotonie, hypothermie, cyanose.

Le plus fréquemment, en l’absence de données concernant le passage du médicament dans le lait, on applique le principe de précaution qui est soit d’éviter l’administration du médicament chez la femme qui allaite soit de déconseiller l’allaitement si le traitement est nécessaire.

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