Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Populations pathologiques particulières

Les principales sources pathologiques de variabilité de la réponse aux médicaments sont liées à l'insuffisance rénale, hépatique, cardiaque ou respiratoire, à des pathologies endocriniennes ou métaboliques et à la myasthénie.

1. Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale est essentiellement une source de variabilité pharmacocinétique mais il existe également quelques exemples de modifications pharmacodynamiques.

L’insuffisance rénale perturbe l’équilibre hydroélectrolytique. Ainsi, l’augmentation de la kaliémie diminue la réponse pharmacologique à la digoxine pour une concentration plasmatique donnée. Cependant, chez l’insuffisant rénal, la posologie de digoxine doit être réduite et non augmentée car l’élimination rénale de la digoxine est diminuée.

En cas d’insuffisance rénale, les troubles confusionnels observés lors de la prise d’un anti-ulcéreux, la cimétidine, surviennent pour des concentrations plasmatiques de cimétidine plus faibles qu'en l'absence d'insuffisance rénale.

L’insuffisance rénale majore des effets indésirables rénaux des AINS liés à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales, qui physiologiquement entraînent des effets vasodilatateurs.

Les uricosuriques (benzbromanone), anti-goutteux, augmentent l’élimination rénale d’acide urique en inhibant la réabsorption tubulaire. Chez l’insuffisant rénal, la quantité d’acide urique filtré est faible, d'ou une diminution d'efficacité de ces médicaments.

2. Insuffisance hépatique (métabolique et biliaire)

L’insuffisance hépatique est essentiellement une source de variabilité pharmacocinétique mais il existe quelques exemples de modifications pharmacodynamiques.

Ainsi, en cas de cirrhose, la réponse aux diurétiques de l’anse (furosémide, bumétanide, pirétanide) est diminuée pour une même concentration à leur site d’action. Le mécanisme responsable de cette modification pharmacodynamique n’est pas élucidé.

3. Insuffisance cardiaque

Certaines pathologies ou particularités cardiaques sont responsables de modifications pharmacodynamiques. 

En cas d’insuffisance cardiaque congestive, les effets pharmacologiques des diurétiques de l’anse sont diminués.

Chez les personnes ayant un QT long congénital ou acquis, le risque de survenue de troubles du rythme cardiaque (torsade de pointe) suite à la prise de médicaments qui allongent la durée de QT (anti-arythmiques de classe III, certains macrolides, certains neuroleptiques [dropéridol, sultopride…]) est majoré.

4. Insuffisance respiratoire

En cas d’insuffisance respiratoire, les effets dépresseurs respiratoires des morphiniques, des barbituriques, sont majorés. 

Chez l’insuffisant respiratoire, le risque d’acidose lactique sous metformine (antidiabétique oral) est majoré en raison de l’hypoxie du patient ; de même  l’effet cardiaque de la digoxine est augmenté.

Chez les asthmatiques, les β-bloquants, antagonistes compétitifs des récepteurs β-adrénergiques [classiquement non sélectifs des effets β-1 versus β-2)ont un effet bronchoconstricteur, délétère chez ces patients. Ils sont donc contre-indiqués.

5. Pathologies endocriniennes et métaboliques

Certaines pathologies endocriniennes induisent des modifications pharmacodynamiques liées à 3 types de mécanismes.

5.1. Mécanisme direct par altération d’un type de récepteur ou altération des signaux de transduction

Par exemple :

  • Les patients atteints de diabète insipide néphrogénique héréditaire ont des récepteurs V2 de la vasopressine anormaux qui ne répondent pas à l’action antidiurétique de la vasopressine.
  • En cas d’hyperthyroïdie, la réponse à l’activation des  récepteurs β-adrénergiques est augmentée, d’où les problèmes cardiaques (tachycardie, troubles du rythme). Ceci serait lié à une augmentation de la densité en récepteurs β-adrénergiques et/ou à une altération des signaux de transduction : augmentation de l’activité de l’adénylate cyclase en raison d’une proportion plus importante de protéine G stimulatrice par rapport à la concentration d’αi de la protéine G inhibitrice.
  • Le pseudo-hypoparathyroïdisme, maladie endocrinienne héréditaire, est caractérisé par une résistance à l’hormone para-thyroïdienne. Cette résistance est liée pour le pseudoparathyroïdisme de type Ia à une altération du couplage récepteur-adénylate cyclase en raison d’une inactivation de la protéine Gs α due à une mutation génétique.

5.2. Mécanisme indirect par altération des équilibres hydro-électrolytiques et/ou de certains organes : 

Par exemple :

  • L’hypokaliémie présente en cas d’hyperaldostéronémie augmente l’effet pharmacologique de la digoxine ;
  • Le diabète sucré induit une insuffisance rénale qui modifie la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de certains médicaments.

5.3. Mécanismes encore non clairement identifiés

L'obésité est souvent associée à une résistance à l’insuline dont le mécanisme n’est pas clairement établi.

6. Myasthénie

Dans la myasthénie gravis, maladie auto-immune, on observe un blocage post-synaptique au niveau de la jonction neuromusculaire, lié à un blocage des récepteurs cholinergiques par des anticorps anti-récepteurs, se traduisant par une faiblesse et une fatigabilité musculaire anormalement rapide. Dans les syndromes myasthéniques, l’origine du blocage post-synaptique est différent selon les étiologies (insuffisance de libération  pré-synaptique d’acétylcholine, déficit congénital en récepteurs cholinergiques).

Chez ces patients atteints de myasthénie ou d’un syndrome myasthénique, les médicaments altérant la transmission neuro-musculaire sont contre-indiqués : curarisants, myorelaxants (dantrolène, baclofène, chlorprométhiazine), aminosides, benzodiazépines injectables, béta-bloquants, quinine, quinidine, colistine, polymixine B, tétracycline, magnésium, cyclines injectables, d-penicillamine, tiopronine, halothane),  ou à utiliser avec précautions (benzodiazépines, phénytoïne, triméthiadione, phénothiazines).

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