Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Transport PgP

1. Les processus de transport des médicaments intéressent les étapes d’absorption, de distribution et d’élimination. Le transport est assuré par des transporteurs membranaires permettant le passage d’une molécule pharmaceutique de part et d’autre des membranes externes des cellules et notamment des cellules épithéliales polarisées des entérocytes, des hépatocytes et des cellules tubulaires rénales pour ce qui concerne l’élimination des médicaments.

Figure 1 :Transport apical des médicaments: efflux apical par la P-glycoprotéine.

5.2.6.figure1

Expression apicale de la Pgp lui permettant d'expulser ses substrats vers la lumière intestinale, la bile et l'urine (TCP = tube contourné proximal)

On peut distinguer schématiquement des transporteurs d’efflux qui font sortir les médicaments des cellules et les transporteurs d’influx qui font pénétrer les médicaments dans les cellules.

Figure 2 : transporteurs d’influx et d’efflux

5.2.6.figure2

Les transporteurs d’efflux sont fréquemment des transporteurs actifs, qui consomment de l’ATP, appartenant à la superfamille des ATP-binding cassette proteins (ABC).

Figure 3 : La P-glycoprotéine

5.2.6.figure3

Les transporteurs d’influx sont habituellement des cotransporteurs échangeant un médicament contre l’entrée ou la sortie d’un anion ou d’un cation. Ils font fréquemment appel à des transports secondairement ou tertiairement actifs.

2. Contre transport intestinal : rôle de la P-glycoprotéine (P-gp)
Le premier transporteur d’efflux ayant été identifié comme limitant la biodisponibilité orale des médicaments est la P-glycoprotéine (P-gp), produit d’expression du gène MDR1 (multidrug resistance protein).

Figure 4 : L’expression apicale entérocytaire de la P-glycoprotéine limite l’absorption des médicaments

5.2.6.figure4

La P-gp s’oppose a l’absorption intestinale des nombreux médicaments. Les substrats de la P-gp sont la plupart du temps des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir fig 4 sur variations du métabolisme hépatique). CYP3A4 et P-gp travaillent synergiquement en s’opposant à la pénétration des médicaments dans l’organisme dans le phénomène de premier passage.

3. La P-gp est la source d’une grande variabilité interindividuelle d’ordre pharmacocinétique car elle présente plusieurs propriétés :

1) son expression intestinale est variable d’un individu à l’autre.
2) elle peut être inhibée par de nombreux médicaments qui sont la plupart du temps des inhibiteurs du CYP3A4
3) elle peut être induite par des inducteurs communs au CYP3A4 (via PXR)
4) son expression est en partie génétiquement déterminée (voir fig 6 sur variations du métabolisme hépatique), certains SNPs étant associés à des niveaux plus faibles d’expression de la P-gp (forts absorbeurs ; cf. tableau II).

Substrats Inhibiteurs

Médicaments cardiovasculaires
- Antiarythmiques : quinidine, propafénone
- Statines : atorvastatine, simvastatine
- Inhib. calciques : diltiazem, verapamil, nicardipine
- Bêta-bloquants : celiprolol, talinolol
- Digitaliques : digoxine

Médicaments anti-infectieux:
- Antiprotéases du VIH : Amprenavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir

- Macrolides : Erythromycine, Rapamycine 
- Quinolones: levoxacine, sparfloxacine, 

- Immunosuppresseurs : cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, prednisolone, dexaméthasone

- Anti-histaminiques H1 : terfenadine, fexofenadine
- Anti-histaminiques H2 : cimétidine, ranitidine
 
- Agents antitumoraux : anthracyclines, taxanes (Docétaxel), Erlotoinib),

- Divers : loperamide,

médicaments du SNC: Donépézil, Venlafaxine, Domperidone, Phénytoïne, morphine

 

Médicaments cardiovasculaires
- Verapamil, diltiazem, Quinidine, Propafénone 

- Amiodarone,

- Dipyridamol

- Simvastatine

- Irbésartan

Anti-infectieux 
- Erythromycine, Clarythromycine,

- Ketoconazole, Itraconazole

- Ritonavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Nelfinavir Cobisistat, Rilpivirine,

Antitumoraux : Vinblastine, Erlotinib, Nilotinib

Immunosuppresseurs : Ciclosporine,

Médicaments du SNC : Sertraline, Fluoxétine, Duloxétine, Halopéridol, Méthadone, Quiétapine

Divers : Lansoprazole, Désogestrel

Tableau I : Substrats, inhibiteurs et inducteurs de la P-glycoprotéine 

 

4. Les conséquences des différentes propriétés de la P-gp en termes de variabilité de la réponse aux médicaments sont résumées dans le tableau II.

Source de la variabilité Conséquences pharmacocinétiques Conséquences cliniques
induction

Diminution biodisponibilité orale

Diminution Cmax

Perte de l’effet désiré
inhibition

Augmentation biodisponibilité orale

Augmentation Cmax

Risque de toxicité
Polymorphisme génétique C3435T

CC = forte expression P-gp biodisponibilité orale et Cmax faibles, mauvais absorbeurs Effet thérapeutique modéré
CT = expression intermédiaire biodisponibilité orale et Cmax intermédiaires, absorption intermédiaire Effet thérapeutique moyen
TT = faible expression P-gp biodisponibilité orale et Cmax élevées, bons absorbeurs Effet thérapeutique important, risque de toxicité

Tableau II : conséquences de l’inhibition, l’induction et du polymorphisme génétique de la P-glycoprotéine intestinale.

5. Expression de la P-gp en dehors de l’intestin
La P-glycoprotéine est également exprimée au pôle biliaire des hépatocytes et des cellules tubulaires rénales et contribue à la sécrétion biliaire et rénale des médicaments. Les conséquences en ternes de variabilité pharmacocinétique restent encore à préciser car les inhibiteurs de la P-gp, une fois dans la circulation sanguine sont à des concentrations beaucoup plus faibles que celles observées dans la lumière intestinale. A de fortes concentrations dans l’intestin, on observe des interactions médicamenteuses, à de faibles concentrations dans la circulation générale, la P-gp est faiblement (ou pas) inhibée. 

Enfin la P-gp est fortement exprimée dans les cellules endothéliales des capillaires cérébraux et contribue à l’intégrité de la barrière hémato encéphalique. Elle s’oppose à la pénétration de nombreux médicaments dans le cerveau. Son polymorphisme génétique (génotype 3435CC) est associé à la résistance aux antiépileptiques. On ignore si la P-gp endothéliale cérébrale est accessible à l’inhibition (en raison de trop faibles concentrations d’inhibiteurs dans la circulation).

6. Sécrétion biliaire et rénale des médicaments :
La sécrétion tubulaire rénale et biliaire des médicaments fait également appel à des transporteurs. Au pôle basolatéral des cellules épithéliales, des transporteurs d’influx (appartenant à différentes familles OAT, OATP, OCT…) captent les médicaments de la circulation sanguine puis sont excrétés dans la lumière tubulaire ou biliaire par des transporteurs d’efflux apicaux.

Figure 5 : Sécrétion biliaire des médicaments

5.2.6.figure5

Figure 6 : Sécrétion rénale des médicaments

5.2.6.figure6

Compte tenu de la découverte relativement récente de ces transporteurs rénaux et biliaires, il est encore trop tôt pour définir leur place dans la variabilité pharmacocinétique d’élimination des médicaments. Il est cependant très probable que des interactions médicamenteuses par inhibition ou induction de certains de ces transporteurs seront caractérisées dans les années à venir.

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