Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Populations physiologiques (normales) particulières

 

1. LE SUJET AGE

Les effets pharmacologiques observés chez le sujet âgé peuvent être très différents de ceux mis en évidence avec la même dose chez un sujet plus jeune de même sexe et de poids comparable. L’âge en dehors de toute pathologie peut intervenir sur les paramètres contrôlant la pharmacocinétique et donc sur la concentration des médicaments. En effets, toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme peuvent être influencées. Ces changements font que les personnes âgées sont plus exposées aux effets indésirables des médicaments et notamment lors d’administrations chroniques.

1.1 Influence sur l’absorption

Au cours du vieillissement, il y a :
- Une diminution de la sécrétion en acide gastrique
- Une diminution de la vitesse de la vidange gastrique
- Une diminution de la motilité gastro-intestinale
- Une diminution du débit sanguin

Conséquences : l’absorption est ralentie par une modification de la dissolution, de l’état d’ionisation et de la solubilité de certaines molécules. Il peut exister une augmentation de la biodisponibilité par diminution de l’effet de premier passage hépatique.
Les doses des formes liquides sont plus facilement adaptables aux personnes âgées.

1.2. Influence sur la distribution

Les principales modifications physiologiques dues à l’âge pouvant modifier la pharmacocinétique sont :
- Diminution de la surface corporelle
- Diminution de l’eau corporelle et sensation de soif atténuée
- Diminution de la vascularisation tissulaire
- Augmentation relative de la masse graisseuse, grand âge exclu.
Conséquences : de manière générale, il y a augmentation du volume de distribution pour les molécules lipophiles et une diminution pour les molécules hydrophiles. Par exemple, si le Vd est augmenté à clairance identique, la concentration sera plus forte et la ½ vie augmentée.

- Diminution de l’albuminémie
- Augmentation de l’alpha-1-glycoprotéine acide, (pas de conséquence pratique).
Conséquences : diminution de la fixation à l’albumine des médicaments acides avec une Augmentation de la fraction libre, seule pharmacologiquement active. Augmentation probable des concentrations tissulaires et une modification du Vd pouvant être à l’origine d’une majoration des effets thérapeutiques ou de l’apparition de phénomènes toxiques.
De façon simple, la modification de la liaison plasmatique a un impact pour les médicaments très liés aux protéines sanguines et ayant un index thérapeutique étroit.

1.3. Influence sur le métabolisme

Les modifications physiologiques observées au cours du vieillissement sont :
- Diminution de la masse hépatique
- Diminution du flux sanguin hépatique (diminution de 0,3% à 1,5%/ an après 25 ans)
- Diminution du pouvoir métabolique hépatique (diminution de plus de 30% après 70 ans)

Conséquences : Pour les molécules à clairance hépatique intrinsèque élevée, celle-ci diminue avec le flux sanguin hépatique. Concernant le pouvoir métabolique, ce sont surtout les voies métaboliques de phase I qui sont concernées. Les plus touchées sont les réactions d’oxydation par diminution de l’activité des cytochromes P450 et les réactions de déméthylation.
Il faut donc adapter les doses afin d’éviter des concentrations trop élevées source d’effets secondaires plus importants.
La biodisponibilité d’un médicament ayant un effet de premier passage hépatique important augmente et des phénomènes de toxicité peuvent apparaître.

1.4. Influence sur l’élimination

On observe chez le patient âgé :
- Diminution du flux sanguin rénal
- Diminution de la filtration glomérulaire
- Diminution de la fonction tubulaire
Conséquences : Pour les molécules à clairance rénale ou les composés hydrosolubles, il y a une diminution de leur élimination et donc une augmentation de leur demi-vie plasmatique.
Prudence de mise chez le sujet âgé avec les médicaments dont l’élimination est essentiellement rénale et ayant un index thérapeutique étroit.

EN PRATIQUE : c'est surtout l'élimination rénale qui s'altère avec l'âge. En ce domaine comme dans nombre d'autres il y a néanmoins une grande varaibilité interindividuelle. Afin d'optimisr la posologie des médicaments a fort coeffficient d'élimination urinaire on faait une estimaation de la clairance de la créatinine.

Pour cela on applique la formule de Cockroft et Gault :

CLcr = K x [(140-Âge) x Poids] / Cr

CLcr = Clairance de la créatinine (ml/min), K = 1,23 pour l’homme et 1,04 pour la femme, Âge (années), Poids (kg), Cr = Créatininémie (μmol/l).

A retenir aussi les personnes âgées perdent progressivement la sensation de soif. Comme par ailleurs on leur prescrit facilement des diurétiques, ces patients sont très fréquemment en situation de déshydratation et donc d'insuffisancce rénale fonctionnelle ce qui les conduit à des situations de surdosage pour les médicaments à élimination urinaire prépondéraante ou exclusive.

 

2. LE NOUVEAU NE, LE NOURRISSON et L'ENFANT NORMAL

L’enfant est un organisme en développement dont les transformations physiologiques au cours de la croissance modifient le devenir de nombreux médicaments dans l’organisme.
Rappel : Nouveau-né (NN) (0-30 jours), Nourrisson (N) (>1 mois- 2ans), Enfant (E) (> 2 ans)

2.1. Influence sur l’absorption 

Per os :Chez le NN :

• Une hypochlorydrie gastrique 
• Une diminution de la vidange gastrique
• Une diminution de la vitesse de résorption intestinale
Chez NN, N et E 
• Une réduction de la synthèse des acides biliaires

Rectale : peu d’influence de l’âge

Cutanée : Chez NN et N :

• faible poids  et rapport élevé entre la surface cutanée par rapport aau poids => les posologies doivent être calculées en mg/kg/j voire en mg/m²/j.  l'importance de la surface cutanée peut être retrouvée en calculant la surface corporelle par une formule heuristique simple : S(m²) = 4P(kg) + 7 / (P + 90) ; on constate ainsi qu'un NN de 3 kg représente déjà 0,25m² alors que l'adulte 'moyen' a une surface de 1,73 m²
• Augmentation de la proportion d'eau pour l'organisme entier :  > 75 % chez le NN versus 65 % chez l'adulte et 60% chez le sujet âgé.  Cette constitution particulière et la fréquence de pathologies digestives (gastro-entérites saisonnières, voire épidémiques) qui entraînent des vomissements et/ou de la diarrhée soulignent la nécessité d'apports hydriques importants. Pour mémoire la ration moyenne est pour 24 heures (en mL) de : P/10 + 250 +/- 100 ; en cas de déshydratation il faut compenser très rapidement les pertes et si celles-ci sont estimées > 8% du poids l'enfant devra être perfusé. 
• Peau fine et richement vascularisée ; l’hydratation de la couche cornée est plus importante que chez l'adulte. Mentionnons aussi la grande fragilité de la peau des prématurés.

  • la peau du jeune enfant peut résorber de manière anormalement élevée certains produits toxiques, en particlier quand elle est irritée voire suintante. On se rappellera le drame du 'Talc Morange' ou un stock de talc avait été contaminé accidentellement par de l'hexachlorophène aboutissant au décès toxique de nourrissons dans un tableau de cachexie et de neurotoxicité.

Conséquences : 

  NN N E

Absorption PO

 

Cutanée


Rectale

Retardée

 

Très augmentée

Augmentée

Rapide et bonne sauf pour les médicaments très liposolubles

 

Augmentée

Augmentée

Normale

 

Normale

Normale

2.2. Influence sur la distribution 

Chez NN et le N : 
• Eau totale et extracellulaire augmentée
• Compartiment adipeux réduit et préssence de graisse brune (thermogénèse)
• Réduction de la concentration et de l’affinité de l’albumine ; deplus à la naissance ccelle-ci peut-êter saaturée par la bilirubine libre (=> risque d'ictère nucléaire si déplacement par des médicaments très liés)
• Compétition des acides gras non estérifiés et de la bilirubine (NN)
• Barrière hémato-encéphalique très perméable jusqu’à 2 ans (= E) 

Conséquences : 

  NN N E
Distribution

Vd augmenté

Fraction libre augmentée

Identique à celle de l’adulte dès 10-13 ans

Prudence surtout en période néonatale en cas de prescription de médicaments fortement liés à l’albumine 

2.3. Influence sur le métabolisme 

Chez le NN : 
• Immaturité des réactions de phase I. 
• Immaturité des réactions de phase II 

Pour les enzymes de phase I on retiendra l'immaturité des déméhylases à la naisssance. De fait, la théophylline, utilisée comme stimulant de la respiration, s'est avérée dangereuse car en se méthylant elle devient caféine qui peut induire des convulsions si sa concentration atteint des valeurs toxiques. En pratique les néonatalogistes prescrivent comme stimulant respiratoire la caféine elle-même, directement éliminable dans les urines, et surveillent sa concentration sérique.

Pour les enzymes de phase II, on se souviendra de l'immaturité de la glucuroconjugaison. Elle contribue - avec l'hémolyse physiologique des globules rouges faits d'hémoglobine foetale - a un risque d'hyperbilirubinémie libre, laqquelle peut alors se déposer dans les noyaux gris centraux et cochléaires pour y entrainer des apoptoses neuronales responsables d'athétose et de surdité, définitives.

Conséquences générales : Réduction de la clairance et de la vitesse d’élimination de la plupart des médicaments métabolisés par le foie chez le NN puis, en quelques mois évolution vers l'hypermétabolisme (en rapport avec la croissance staturo-pondérale très rapide du nourrisson).

A retenir : à la naisssance augmentation de la demi-vie plasmatique, avec de grandes variations inter-individuelles.

Remarque : La vitesse de maturation des voies métaboliques est variable, parfois tardive à la puberté (ex. métabolisme de la phénylalanine). Cependant, en général chez le N, l’activité métabolique est importante et se traduit par une clairance plus élevée que chez l’adulte (en la pondéraant par kg ou m²)d’où la nécessité de rapprocher les doses unitaires après la période néonatale. L’âge de transition entre le statut d’hypométaboliseur constant du NN et celui de l’hypermétaboliseur n'est bien établi que pour quelques Médicaments.

2.4. Influence sur l’élimination 

Le débit de filtration glomérulaire est fortement réduit chez le NN. Au bout de 6 à 8 mois (N), il a atteint celui de l’adulte, qu’il dépasse ensuite largement jusqu’à 2 ans (= E).
Conséquences : Les médicaments qui dépendent de la fonction rénale pour l’élimination sont épurés de l’organisme très lentement à la naissance où il existe une augmentation de la demi-vie plasmatique des médicaments: ex x10 pour le valium, … Attention aux prématurés.

3. LA FEMME ENCEINTE ET ALLAITANTE

Nous sommes en présence d’une unité tricompartimentale de type : foeto-materno-placentaire.Il existe donc des propriétés pharmacocinétiques particulières chez la femme enceinte.

3.1. Influence sur l’absorption 

Au cours de la grossesse : 
• Le temps de remplissage gastrique est augmenté
• L’activité sécrétoire est réduite surtout pendant les deux premiers trimestres
Conséquences : Ces modifications concourent à élever le pH gastrique et le pouvoir tampon, influençant ainsi l’ionisation des molécules acides et bases faibles. Augmentation de la vitesse d’absorption, mais elle peut être inchangée.

3.2. Influence sur la distribution 

- Dès le premier trimestre : Le débit sanguin est augmenté avec un débit cardiaque augmenté de 50%, le débit rénal varie dans les mêmes proportions (augmentation de la filtration glomérulaire), mais le débit hépatique n’est pas modifié.

- A partir de la 30ème semaine d’aménorrhée :
• Le volume plasmatique a augmenté d’environ 50% 
• Il existe une hypoalbuminémie de dilution 

Conséquences : diminution de la concentration plasmatique des médicaments par dilution et augmentation de leur fraction libre.
Remarque : il existe un passage des Médicaments - et de certains de leurs métabolites - vers le placenta et le foetus qui est fonction de nombreux paramètres (liposolubilité, pKa, taille/poids moléculaire du principe actif [PA],...)

3.3. Influence sur le métabolisme 

Au cours de la grossesse : l’activité métabolique est augmentée et parfois changée sous l’effet des oestrogènes.

3.4. Influence sur l’élimination 

En fin de grossesse : le débit sanguin rénal est augmenté de 50%
Conséquences : il existe une augmentation de la filtration glomérulaire (donc augmentation de la clairance à la créatinine). Ainsi, l’excrétion de certains médicaments peut être accélérée.

 

Chez la femme qui allaite, il n’y pas de modification pharmacocinétique du médicaments. Par contre, la plupart des médicaments se retrouve, partiellement ou concentrés, dans le lait maternel.
L’administration de médicaments devra se faire dans les 30 à 60 minutes après la tétée et 3 à 4 heures avant la suivante. Ceci permet aux médicaments d’être au plus bas dans le sang de la mère lors de la tétée et à la concentration dans le lait d’être relativement faible. Les médicaments sur lesquels on ne dispose d’aucune donnée sur leur sécurité en cas d’allaitement devraient être évités, ou l’allaitement interrompu pendant la période où ils sont administrés.

4. LE RISQUE TERATOGENE :

La grande particularité de la grossesse est qu'en cas de consommation de xénobiotiques par la mère on expose un être en formation a de potentiels effets toxiques inconnus chez l'adulte ou l'enfant. Préserver la santé de la mère resste néaanmoins laa première priorité et donc on peut évaluer le risque médicamenteux grâce à un suivi précis des femmes exposées à différents traitements (antibiotiques, antihypertenseurs, antidiabétiques, anticoagulants etc, anticonvulsivants, etc....).

Classiquement, le risque tératogène est maximal pendant la période de l'embryogénèse donc durant les 6-8 premières semaines de grossesse. Néanmoins certains médicaments se sont avérés foetotoxiques aux 2è et 3è trimestres. C'est le cas des inhibiteurs de l'angiotensine-convertasse et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA2 ou 'sartans') ; quant aux AINS en bloquant la synthèse de prostaglandine ils induisent un risque de fermeture du canal artériel et donc d'hypertension artérielle pulmonaire.

Les médicaments les plus dangereux sont classiquement les anti-mitotiques et apparentés (dont l'acide rétinoïque) qui seront strictement contre-indiqués.

A ce jour on a pas d'arguments scientifiques pour impliquer des paramètres PK comme tangibles ou essentiels dans la survenue d'une tératogénicité. Celle-ci, globalement, semble plus dépendre d'une loi du 'tout ou rien'....

Le chapitre 'risque tératogène' est repris et développé dans la partie 'RISQUE MEDICAMENTEUX'

 

 

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