Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Les points essentiels

Les médicaments nécessitant un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) sont ceux à index thérapeutique étroit pour lesquels la zone thérapeutique a été associée à une efficacité clinique, ou à l’absence de toxicité dans une grande population traitée.

Peu de médicaments nécessitent réellement un STP en routine.  Parmi les médicaments justifiant d’un STP, cette obligation n’est que rarement mentionnée dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP).

En revanche, certaines sociétés savantes de Pharmacologie recommandent le STP de médicaments appartenant à différentes classes pharmaco-thérapeutiques : les antiépileptiques, les antibiotiques aminosides ou glycopeptides, les immunosuppresseurs, certains antidépresseurs ou neuroleptiques, certains anticancéreux,...  (tableau 1).

Il est probable que le STP va continuer à se développer pour les traitements des pathologies graves, dont l'efficacité et/ou la toxicité engagent le pronostic vital.

Parmi les médicaments courants, c’est souvent la pratique clinique qui définit ceux pour lesquels le STP est indispensable et ceux pour lesquels il est une aide à la l’optimisation du traitement et apparaît donc souhaitable.

A cet égard, le dosage du médicament effectué dans le but de suivre la prise effective d’un traitement, participe à l’optimisation thérapeutique lorsque le résultat est utilisé pour donner des conseils favorisant l’observance (ex :Inhibiteur de protéase : Lopinavir, saquinavir, …).

Selon les propriétés du médicament, l’indice d’exposition pourra être :

  • la concentration maximale (Cmax),
  • la concentration résiduelle (Cmin),
  • la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC),
  • une concentration à un temps donné après l’administration (ex. : Ct=2h).

Pour chaque médicament justifiant d’un STP, des valeurs normales sont disponibles et permettent d’évaluer l’exposition du patient.

Toutefois, une nouvelle approche où le patient est son propre témoin, est de plus en plus proposée. L’évolution de ses propres concentrations, lors de différentes visites, permet d’interpréter une diminution de réponse (ou une augmentation) comme étant liée à une variabilité de nature pharmacocinétique et non pas à une modification de sa pathologie. 

En parallèle, on peut tenter de définir les caractéristiques des médicaments pour lesquels le STP n’est pas justifié :

  • Ceux dont l’effet peut être mesuré par un index d’effet clinique ou biologique simple (anti-hypertenseurs, antidiabétiques, anticoagulants, etc.).
  • Ceux pour lesquels la variabilité interindividuelle est faible ou pour lesquels la marge thérapeutique est très large (ex : AINS, corticoïdes, traitements hormonaux, certains antibiotiques, etc.).
  • Ceux dont la zone thérapeutique est mal connue (certains antidépresseurs, neuroleptiques, nouveaux antiépileptiques, etc.). Ces derniers pourraient donc probablement bénéficier du STP si des essais cliniques étaient conduits pour apporter cette information.

Tableau 1 : Médicaments dont le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est proposé par les Sociétés Savantes internationales de Pharmacologie.

Médicaments Principes actifs Indices d’exposition
Antiépileptiques acide valproïque, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, thiopental, lamotrigine, oxcarbazépine

Concentration résiduelle (Cmin)

Anti-viraux et

anti-rétroviraux

ganciclovir

saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprénavir, lopinavir, atazanavir.

analogues non-nucléosidiques

Concentration résiduelle (Cmin)

Antibiotiques

vancomycine, teicoplanine

amikacine, gentamicine, tobramycine

Concentration résiduelle (Cmin) ou Concentration circulante (perfusion continue)

Concentration résiduelle (Cmin) et/ou maximale (Cmax)

Autres anti-infectieux isoniazide, rifabutine, rifampicine, itraconazole, fluconazole, voriconazole

Concentration résiduelle (Cmin)

Médicaments psychotropes

amitriptyline, clomipramine, imipramine, nortriptyline

lithium, clozapine

Concentration résiduelle (Cmin)

Médicaments à visée cardiaque digoxine, quinidine, hydroquinidine, flécaïnide, amiodarone

Concentration résiduelle (Cmin)

 

Immunosuppresseurs

ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus,

acide mycophenolique

Concentration résiduelle (Cmin) et/ou ASC
Anticancéreux méthotrexate, 5-FU, carboplatine Concentration résiduelle (Cmin) et/ou ASC
Divers théophylline, méthadone, buprénorphine, cotinine Concentration résiduelle (Cmin)

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