Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Du point de vue du médicament

Pour un médicament donné, la mesure des concentrations sanguines est utile si :

- La zone thérapeutique est étroite.
- La variabilité pharmacocinétique interindividuelle est importante.
- Il n'y a pas d'autre critères d'évaluation de l'effet.
- La mesure de la concentration sanguine est réalisable en pratique (Cf. chapitre sur les méthodes de dosage).

>>> Mesure de la concentration sanguine :

Le médicament exerce ses effets au niveau d'organes ou de tissus cibles mais il est souvent impossible de mesurer sa concentration in situ. Ainsi, la mesure de la concentration sanguine est utilisée comme reflet indirect de la concentration du médicament au niveau de ses cibles pharmacologiques.
La mesure de la concentration au niveau du tissu cible est possible dans quelques cas particuliers, notamment en antibiothérapie où sont parfois réalisés des dosages dans le LCR ou encore dans les sécrétions bronchiques.
Le terme de "concentration sanguine" doit être considéré au sens large et sous-tend deux notions différentes :
- Le milieu biologique et l'espèce chimique concernée : La "concentration sanguine" peut désigner la concentration du médicament dans le sang total, dans le plasma ou dans le sérum, ceci étant déterminé pour chaque médicament. De même, la "concentration" peut être celle du médicament inchangé, de l'un de ses métabolites actifs ou des deux à la fois.
- L'indice d'exposition au médicament : La "concentration sanguine" peut désigner la concentration du médicament à un temps donné mais également tout autre indice d'exposition (Figure 1). Pour la plupart des médicaments, le suivi thérapeutique repose sur la mesure de la concentration résiduelle, Cmin ou C0, juste avant une nouvelle administration. Il est parfois nécessaire de mesurer la concentration à un autre temps, par exemple au pic (Cmax) pour les aminosides. Dans d'autres cas, il est utile de mesurer l'exposition totale au médicament c'est à dire d'estimer l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC ou AUC pour Area Under the Curve) dans le cas où les relations concentration-effets concernent cet indice (Figure 2).

Figure 1. 

4.2.2.figure1

Figure 2. 

4.2.2.figure2.jpg4.2.2.figure2Exemples de relations "concentration - effets", les effets pouvant être l'effet thérapeutique (B) ou l'effet toxique (A, C), la "concentration sanguine" pouvant être la concentration plasmatique, l'AUC dans le sang total ou la concentration intracellulaire d'un métabolite actif.

>>> Zone thérapeutique :

C'est l'intervalle dans lequel doit se trouver la concentration sanguine du médicament chez un patient. Le risque d'effets indésirables est plus important si la concentration excède la borne supérieure de l'intervalle ; il y a un risque accru d'inefficacité si la concentration est plus basse que la borne inférieure de l'intervalle.

Une zone thérapeutique est dite "étroite" si les valeurs de concentrations à chacune des bornes sont proches. Dans ce cas, une faible différence de concentration peut provoquer des effets très différents.

La zone thérapeutique se rapporte à l'indice d'exposition sur lequel est basé le STP (Figure 3). Par exemple, sur la figure 3, la zone thérapeutique se rapporte à la concentration résiduelle. Une concentration mesurée à un temps autre que T0, par exemple après la prise du médicament ou encore avant l'état d'équilibre des concentrations risque de conduire à une erreur d'interprétation.

Figure 3

4.2.2.figure3

>>> Absence de critère d'évaluation de l'effet :

La mesure de la concentration sanguine est un critère indirect, utilisé s’il n’existe pas d’autre moyen, direct ou indirect, de mesurer l'effet.

L’effet d’un médicament peut être mesuré directement par la quantification de la réponse thérapeutique ou indirectement par l’intermédiaire d’un biomarqueur, paramètre para-clinique reflétant l’effet du médicament.

- La mesure directe de l’effet s’applique par exemple aux anti-hypertenseurs dont l'efficacité est évaluée par la mesure de la pression artérielle, aux antidiabétiques par la mesure de la glycémie ou aux antalgiques par le contrôle de la douleur. De même, l'existence d'effets indésirables dose-dépendants ou l'observation de signes évocateurs d'un surdosage doit conduire à adapter la posologie.

- Quelques médicaments bénéficient d’une mesure d’effet par l'intermédiaire d'un biomarqueur ; c’est le cas par exemple de certains anticancéreux dont la posologie est adaptée en fonction du nombre de polynucléaires neutrophiles, des diurétiques en fonction de l’ionogramme, des anti-thrombotiques en fonction des paramètres de coagulation ou encore des anti-arythmiques en fonction de l’ECG.

La mesure de la concentration sanguine d’un médicament est également justifiée lorsque l’effet thérapeutique, même s’il peut être mesuré, résulte de l’action conjointe de plusieurs médicaments ayant un profil pharmacodynamique proche (polychimiothérapie anticancéreuse par exemple). Dans ce cas, il peut être utile d’évaluer la participation respective de chaque médicament à l’effet global afin d’adapter leur posologie.

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