Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Cinétique de l’effet indirect

- Le décalage entre le profil des concentrations plasmatiques en fonction du temps et l’évolution de l’effet en fonction du temps est représenté dans la figure 1, points essentiels. A chaque temps, une mesure de l’effet et un prélèvement plasmatique sont réalisés. Cette représentation permet de visualiser que le temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale est différent du temps nécessaire pour obtenir l’effet maximum. Ce décalage reflète la lenteur des processus intervenant entre l’arrivée du médicament dans le sang (l’exposition) et la mesure de l’effet. Il peut être lié à différentes circonstances pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques, par exemple :

• Le médicament entraîne une succession de réactions biochimiques aboutissant à l’effet mesuré.
• Le médicament doit subir des transformations pour entraîner un effet.
• Le médicament doit passer à travers des barrières biologiques pour atteindre sa cible.
• L’effet mesuré est la conséquence d’une exposition prolongée.

- Une autre représentation consiste à associer à chaque concentration, l’effet obtenu au même moment (figure 2a, points essentiels). L’augmentation des concentrations jusqu’à un maximum correspond à une lente apparition de l’effet qui persiste alors que les concentrations diminuent. Ainsi, l’effet maximal obtenu ne correspond pas à la concentration maximale observée. La succession des points (concentration-effet) au cours du temps décrit une boucle tournant dans le sens anti-horaire qualifiée d’hystérése. Plus cette boucle est aplatie, plus le décalage entre les concentrations et l’effet est faible. A l’extrême, en cas d’effet direct, nous ne visualiserions qu’une droite de corrélation entre les concentrations et les effets (figure 2b, points essentiels).
Dans certains cas, la succession des points (concentration-effet) décrit au cours du temps une boucle tournant dans le sens horaire. Cela traduit le fait que l’effet diminue alors que les concentrations continuent d’augmenter. Ce phénomène peut, par exemple, se retrouver à l’occasion d’une tolérance de l’organisme au médicament.

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