Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Clairances

1- Définition

La clairance plasmatique totale représente le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. 
Elle est la résultante des différents processus d’élimination impliquant plusieurs organes : reins, foie, poumons,....
Si un organe présente une clairance de 50 mL/min vis à vis du médicament et que le débit sanguin afférent est de 100 mL/min, en une minute l’organe aura épuré 50% des 100 mL reçus. Le sang traversant successivement différents organes épurateurs, leurs effets s’additionnent et la clairance plasmatique totale est la somme des clairances de chaque organe. Ainsi, pour un médicament éliminé par le foie (H) et par le rein (R) on a : CL = CLH + CLR.
La clairance d’un organe répond à la formule générale CL = Q x E, avec Q = débit sanguin irriguant l’organe et E = coefficient d’extraction. Ce concept est illustré ci-après pour le foie. (figure 1).

Figure 1 : Illustration de la clairance hépatique d’un médicament

3.3.3 figure1

Clairance hépatique

La clairance hépatique dépend du débit sanguin hépatique (QH), de l’activité enzymatique (CLint = clairance intrinsèque) et de la fraction libre fu (figure 2).

Médicaments pour lesquels E > 0,7 : la clairance hépatique ne dépend que du débit sanguin hépatique. Ce dernier est le facteur limitant de l’élimination.
Médicaments pour lesquels E < 0,3 : la clairance hépatique dépend de la fraction libre et de la clairance intrinsèque.

Figure 2 : Formule de la clairance hépatique d’un médicament

3.3.3 figure2

Clairance rénale

La clairance rénale est la résultante des processus de filtration glomérulaire, de sécrétion et réabsorption tubulaires. Ainsi, une valeur de CLrénale supérieure à 120 mL/min signifie que le processus de sécretion tubulaire est supérieur à la réabsorption. Ainsi, la clairance rénale de la pénicilline G est de 500 mL/min, traduisant son importante sécrétion par les transporteurs rénaux des médicaments.

 2. Modalités de calcul

Ce paramètre représente le volume (V) totalement épuré du médicament par unité de temps (ke) ; la clairance caractérise les processus d’élimination.
Elle peut être obtenue grâce à la formule suivante :

CL = (F x Dose) / ASC

avec F = facteur de biodisponibilité et ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.

3. Intérêt pour la prescription

La contribution de chacun des processus d’élimination déterminera les conséquences d’un défaut d’élimination affectant une voie particulière. Ainsi, pour un médicament éliminé principalement par le rein, la clairance totale sera diminuée parallèlement à la baisse de la fonction rénale mais ne sera pas affectée par une insuffisance hépatique ni par les interactions médicamenteuses métaboliques.
La nature des mécanismes mis en jeu permet d’anticiper les conséquences d’altérations physio-pathologiques chez le patient. Ainsi, la clairance hépatique d’un médicament pourra être modifiée ou non selon le type d’atteinte hépatique (modification du débit sanguin en cas d’hypertension portale, destruction des hépatocytes lors d’une hépatite,…).
Des indices physiologiques peuvent être utilisés pour adapter la posologie s’ils sont reliés à la clairance du médicament. Ainsi, la clairance des aminosides dépend de la filtration glomérulaire et sera donc diminuée parallèlement à l’altération de la clairance de la créatinine.

Figure 3 :Impact d’une altération de la fonction rénale sur la clairance de la gentamicine

3.3.3 figure3

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