Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Accumulation

1- Définition 

Ce paramètre correspond au temps nécessaire pour que, après l’administration d’un médicament, sa concentration diminue de moitié. La demi-vie est exprimée en unité de temps et peut varier de quelques minutes à plusieurs semaines selon les médicaments. La fraction de médicament éliminée en fonction du temps dépend donc de sa demi-vie (tableau I) et l’on considère que la totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vie.

Nombre de demi-vie Fraction éliminée (% dose administrée)
1 50
2 75
3 87
4 94
5 97

Lors de l’administration répétée d’un médicament, la demi-vie détermine le temps nécessaire à l’obtention de l’état d’équilibre. De manière similaire à l’évolution ci-dessus, l’état d’équilibre est obtenu au bout de 5 demi-vie lors de l'administration répétée d'un médicament ou d’une perfusion continue.

2- Modalités de calcul

Après administration d’une dose unique (dose D) en un temps très court (bolus i.v.) la totalité du médicament est présente dans l’organisme et la concentration est d’emblée maximale.

La décroissance des concentrations peut alors suivre :

- Une décroissance mono-exponentielle (modèle monocompartimental) : La totalité de la quantité injectée se dilue instantanément dans un espace homogène et le seul processus apparent correspond à la phase d’élimination (Figure 1).

Figure 1: décroissance exponentielle des concentrations (1. linéaire, 2. Log)
3.3.5 figure1

- Une décroissance pluri-exponentielle (modèle bi ou tri-compartimental) : La quantité injectée subit simultanément une diffusion vers le(s) compartiment(s) périphérique(s) et une élimination. Lorsque les échanges entre compartiment central et périphérique(s) sont terminés (phase alpha), apparaît la phase d’élimination pure (phase bêta ou gamma selon le nombre de phases) (figure 2 ).

Figure 2 : Décroissannce pluriexponentielle (1. linéaire, 2. Log)

3.3.5 figure2

Le temps de demi-vie peut être obtenu :

par résolution d’équation :
T1/2 = Ln2 / ke = 0.693/ke (système monocompartimental)
Pour mémoire, CL = ke x Vd, donc T1/2 = (Ln2 x Vd) / CL

Figure 3. Détermination de la demi-vie

- Par analyse graphique en déterminant sur l’axe des ordonnées l’intervalle de temps écoulé entre la concentration C et la concentration C/2 (figure 1). Il est impératif de tracer cette courbe en échelle semi-logarithmique afin de vérifier l’alignement des points expérimentaux dans la dernière phase.

3- Intérêt pour la prescription

La demi-vie d’un médicament peut varier considérablement d’un sujet à l’autre sous l’influence de facteurs affectant la clairance ou le volume de distribution. Ainsi, si la clairance d’un médicament diminue en relation avec un processus physio-pathologique, la demi-vie augmentera. A l’inverse, une augmentation du volume de distribution s’accompagnera d’une augmentation de la demi-vie du médicament. 

Les causes d’altération de ces paramètres sont très nombreuses. A l’échelle individuelle, la modification de demi-vie aura des conséquences directes sur le délai d’obtention de l’état d’équilibre, l’intervalle d’administration entre deux prises ou le temps nécessaire à l’élimination totale du médicament. Elle doit être prise en compte pour l’adaptation de posologie, particulièrement si l’intervalle thérapeutique est étroit.

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