Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Biotransformations

Le terme "biotransformation" désigne les diverses modifications chimiques que subissent les médicaments dans l’organisme pour donner naissance à des métabolites. Les biotransformations sont principalement effectuées par réaction enzymatique. Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs métabolites.

La principale fonction des biotransformations est de rendre hydrosolubles des molécules lipophiles afin d’en favoriser l’élimination de l’organisme : en effet, les molécules lipophiles passent les membranes pendant les phases d’absorption et de distribution, mais à l’inverse leur liposolubilité ne permet pas leur élimination par voie rénale sous forme inchangée. Elles seront alors soit excrétées directement par voie biliaire, soit biotransformées avant excrétion rénale ou biliaire. Certains médicaments ne subissent pas de biotransformations : on dit qu’ils sont éliminés de l’organisme sous forme inchangée.

D’une manière générale, les biotransformations sont des réactions de défense de l’organisme qui conduisent à des molécules moins toxiques et moins actives que la molécule parente. Néanmoins, les métabolites peuvent aussi être plus actifs ou plus toxiques que le médicament administré. Lorsque le principe actif est inactif et que son métabolite est actif, le médicament est appelé « prodrogue ». Par exemple, le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir.

Les biotransformations des médicaments sont essentiellement hépatiques et intestinales même s'il existe aussi un métabolismes pulmonaire, rénal ou plasmatique. On distingue deux types de biotransformations, classées en Phase I et Phase II (figure 6).

3.1.5 figure1

Figure 6.

1. Métabolisme de phase I :  réactions de fonctionnalisation

Le métabolisme hépatique par réaction de phase I est du à des réactions de fonctionnalisation, consistant à modifier ou adjoindre des groupements fonctionnels par des réactions d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse. Une réaction de fonctionnalisation est illustrée sur la figure 6, permettant de transformer un médicament lipophile en un métabolite hydrophile, via le cytochrome P450.

3.1.5.figure2

Figure 7 : réaction de phase I par CYP450

Réactions de fonctionnalisation et cytochromes P450

Les réactions d’oxydation sont principalement dues aux enzymes microsomales. Ces enzymes sont présentes dans de nombreux tissus mais sont majoritaires localisés au niveau hépatique et intestinal.

Un très grand nombre de réactions d’oxydation sont catalysées par les cytochromes P450 (plus de 90%). Les cytochromes P450 (CYP) sont répartis en quatre familles (CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4), puis en  sous-familles (CYP1A, CYP2D, etc.) et en isoenzymes (CYP3A4, CYP2D6, etc.). Chaque isoenzyme métabolise préférentiellement des substrats déterminés. Parmi les cytochrome P450 les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments, on retrouve par ordre décroissant le CYP3A4 (plus de 50% des médicaments), puis 2D6, 2C9, 1A2 et 2E1. Un même médicament peut aussi être métabolisé différentes iso-enzymes. Une liste des médicaments substrats préférentiellement métabolisés par les divers iso-enzymes du cytochrome P450 est fournie dans le tableau 1.

L’activité enzymatique des différents cytochromes peut elle-même être modifiée par les médicaments : certains augmentent l'activité des cytochromes et sont appelés inducteurs enzymatiques, d'autres diminuent l'activité et sont appelés inhibiteurs enzymatiques.

Tableau 1. Liste (non-exhaustive) de médicaments métabolisés par le CYP 450 et liste des principaux inducteurs et inhibiteurs de ces cytochromes.

Cytochromes Substrats Inhibiteurs Inducteurs
CYP1A2

Clozapine, olanzapine
Théophylline
Clomipramine, imipramine
Caféine
Lidocaine
Zulmatriptan

Ciprofloxacine, norfloxacine
Fluvoxamine
Légumes (brocolis, choux)
Tabac (goudrons)
CYP2C9

Antivitamines K
AINS : ibuprofène, diclofénac, meloxicam
phénytoïne...
Cyclophosphamide
Fluoxétine
Fluvastatine
Hypoglycémiants : glibencamide, gliclazide, glimépiride
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sartans)
THC

Acide valproïque
Antigongiques imidazolés
Amiodarone
Fluvastatine

Antituberculeux : rifampicine +++
Antiépileptiques : phénobarbital, carbamazepine, phénytoïne
Bosentan
CYP2C19

Omeprazole
Diazepam
Imipramine
Citalopram
Gliclazide
Proguanil

Inhibiteurs de la pompe à protons : omeprazole...
Clobazam
Fluconazole

Rifampicine
Anitépileptiques : phenobarbital, phenytoïne
Ritonavir
CYP2D6

Antidépresseurs
Antispychotiques : aripiprazole, halopéridol, rispéridone...
β-bloquants
Codeine

Bupropion
Chloroquine
Chlorpromazine, halopéridol
Clomipramine
Ectasy
Ritonavir
Antidépresseurs : fluoxetine, paroxetine, sertraline...
Amiodarone

-
CYP3A4/5

Benzodiazépines
Antidépresseurs tricycliques
Dihydropyridines
Antigongiques imidazolés
Antalgiques morphiniques
Antiprotéases
Immunosuppresseurs
Statines...

Jus de pamplemousse
Antigongiques imidazolés
Macrolides
Antiprotéases
Amiodarone
Diltiazem, verapamil
Cobisistat

 

Antituberculeux : rifampicine +++, rifabutine
Antirétroviraux : efavirenz, nevirapine
Antiépileptiques : phénobarbital, carbamazepine, phénytoïne, oxcarbazépine
Millepertuis
Modafinil



 

Induction des CYP450

Une induction des cytochromes P450 entraîne une accélération du métabolisme des médicaments. Celle-ci va se traduire par :
• une diminution de l’effet si les métabolites sont inactifs
• une augmentation de l’effet ou de la toxicité si les métabolites sont actifs

L’induction est un phénomène lent puisqu'il implique l'augmentation de l'expression des gènes des cytochromes et la synthèse des protéines correspondantes. Ses effets peuvent commencer à se voir dès les premières 24h pour les inducteurs puissants (rifampicine). Les substances inductrices du cytochrome P450 les plus connues sont la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine et l’alcool (Tab. 1). A l'arrêt du traitement inducteur, il faut quelques jours encore pour revenir à une activité enzymatique basale.

L’exemple le plus connu est celui de la warfarine (antivitamine K, AVK) : son métabolisme est augmenté par induction du CYP2C9 par la carbamazépine (anti-convulsivant) et la rifampicine (antituberculeux). Afin de maintenir l’effet anticoagulant, il faut augmenter les doses de warfarine, exposant ainsi à un risque hémorragique à l’arrêt de l’induction si on ne corrige pas les doses d’AVK.

Inhibition des CYP450

Une inhibition des cytochromes P450 va se traduire par une diminution du métabolisme des médicaments et soit par une augmentation des effets bénéfiques ou toxiques du médicament (pour les molécules directement actives) ou une diminution de l'effet (pour les prodrogues).

L’inhibition est un phénomène rapide, par blocage direct de l'enzyme, dont les effets sont souvent observés en moins de 24h. Les substances inhibitrices du cytochrome P450 les plus connues sont certains antibiotiques comme la ciprofloxacine, l’érythromycine, des antidépresseurs comme la fluvoxamine, des antifongiques avec notamment le kétoconazole et le miconazole, et les antirétroviraux (ritonavir) (Tab. 1).

Par exemple, les macrolides et les antifongiques imidazolés inhibent le métabolisme du tacrolimus et augmentent sa néphrotoxicité.

L’inhibition peut être un phénomène recherché dans certaines situations : dans le cas des antiviraux anti-VIH, le ritonavir est co-administré à d'autres antiprotéases pour ses propriétés inhibitrices du CYP3A4, pou r obtenir un effet "booster" et améliorer la biodisponibilité, et non pas pour ses propriétés antivirales propres. Le cobicistat est aussi utilisé pour ses propriétés inhibitrices du CYP3A4,  en association à l'elvitegravir, l'emtricitabine et le tenofovir dans la prise en charge du VIH.

La connaissance des molécules du Tableau 1 permettra d'anticiper ou détecter d'éventuelles interactions médicamenteuses. Cela est d'autant plus important pour les médicaments possédant un index thérapeutique étroit, pour lesquelles les interactions médicamenteuses entraineront rapidement une inefficacité ou une toxicité.

2. Métabolisme de phase II : réactions de conjugaison

Les biotransformations par réaction de conjugaison permettent d'obtenir des métabolites hydrosolubles, donc éliminables par voie rénale.

Les réactions de conjugaison sont principalement dues à des enzymes cytosoliques, exprimées majoritairement dans le foie, mais aussi dans les poumons et le rein. Les réactions de conjugaison résultent en un transfert de groupements polaires sur la molécule par l’acide glucuronique (glucuronoconjugaison), la glycine (glycoconjugaison), le sulfate (sulfoconjugaison) ou d’autres radicaux (méthyl, acétyl…). La glucuronoconjugaison constitue le mécanisme principal : elle est catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases (UGT) qui favorisent la fixation de l’acide glucuronique sur un atome d’oxygène, d’azote ou de soufre d’une molécule. Par exemple, le paracétamol est un médicament métabolisé par glucuronoconjuguaison.

D’une manière générale, la conjugaison conduit à des métabolites moins actifs que le médicament.

3. Facteurs de variabilité

Le métabolisme des médicaments peut varier d’un individu à l’autre ou chez un même individu au cours du temps. Différents facteurs peuvent être à l’origine de cette variabilité (voir variabilités pharmacocinétiques).

Facteurs physio-pathologiques

Comme pour tous processus impliqué dans le devenir du médicament chez l’homme, certaines caractéristiques physiologiques (âge…) ou conditions pathologiques (insuffisance hépatique...) peuvent modifier les capacités de biotransformation des médicaments. Ces modifications physiopathologiques doivent être prise en compte lors de l’administration d’un médicament éliminé de l’organisme après biotransformation.

Interactions médicamenteuses

Le métabolisme des médicament peut aussi être affecté par la co-administration d’autres médicaments inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques (tableau 1). Ces phénomènes sont parfois si importants qu’il peut en résulter des effets cliniques suffisamment préoccupants pour contre-indiquer formellement une co-prescription des médicaments en cause. Pour reprendre l’exemple des AVK, le miconazole augmente de façon considérable l’effet anticoagulant des AVK par inhibition du métabolisme par les CYP450. Le risque hémorragique résultant de cette interaction est tel que l'association de ces médicaments est formellement contre-indiquée.

Polymorphismes génétiques

Des polymorphismes génétiques des enzymes du métabolisme des médicaments sont décrits pour de nombreux systèmes enzymatiques impliqués dans des réactions de phase I ou de phase II. Cette variabilité d’origine génétique a des conséquences parfois suffisamment importantes pour qu’elle soit recherchée en pratique thérapeutique. L’exemple le plus connu est celui de l’acétylation de l’isoniazide, antituberculeux, pour lequel on distingue :
• des acétylateurs rapides, avec une demi-vie d'élimination d'environ 1 heure. 
• des acétylateurs lents, avec une demi-vie d'élimination d'environ 3 heures. Du fait de cette demi-vie augmentée, des surdosages peuvent apparaître.

Si le développement et la généralisation des méthodes de génotypage a permis la mise en évidence et l’étude de nombreux polymorphismes touchant à peu près tous les systèmes enzymatiques impliqués dans la biotransformations des médicaments, il existe encore assez peu d’exemples de polymorphisme entraînant des répercussions cliniques significatives. Citons cependant comme exemple l’intérêt de l’étude du polymorphisme génétique concernant la biotransformation de l’azathioprine : le génotypage et phénotypage de la thiopurine-méthyl-transférase (TPMT) devrait permettre d’éviter des cas de leucopénie et d’aplasie médullaire par exclusion thérapeutique ou par réduction des doses.

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