Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Excrétion

L’étape finale du devenir du médicament est son élimination de l’organisme ou excrétion. Le processus d’excrétion concerne le médicament sous forme inchangée et ses métabolites. Toute altération du fonctionnement de l’organe responsable de l’élimination se traduit par une diminution de l’élimination et un risque d’accumulation. L’élimination des médicaments et de ses métabolites est principalement réalisée par la voie urinaire et la voie biliaire.

1. L'élimination rénale

L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des médicaments. Le néphron, unité élémentaire du rein, est le lieu des phénomènes de filtration glomérulaire passive  (médicaments sous forme libre, non liée aux protéines plasmatiques), et sécrétion tubulaire (Figure 8) faisant intervenir des transporteurs d'influx (Figure 4). 

 etapes du devenir fig 7

Figure n°8.

Elimination par filtration glomérulaire

La filtration glomérulaire est un processus de filtration du plasma induisant la formation de l’urine primitive. Ce phénomène est purement passif et ne dépend que des différences de pression de part et d’autre de la paroi glomérulaire.

L’excrétion par filtration glomérulaire dépend de la taille des molécules : le glomérule agit comme un filtre laissant passer toutes les substances dont le poids moléculaire est < 65000 Da. Les grosses molécules comme les protéines ne peuvent être éliminées par filtration glomérulaire. Par exemple, l’albumine, ne peut pas être filtrée et de ce fait, seule la fraction libre des médicaments liés à l'albumine peut être filtrée.

Ainsi, la fixation aux protéines plasmatiques est également un facteur limitant de la filtration glomérulaire : plus un médicament est fixé aux protéines plasmatiques, moins il pourra être sujet à la filtration glomérulaire (fraction libre faible). 

Enfin, pour permettre la filtration, il faut que la pression sanguine soit suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression osmotique exercée par les protéines plasmatiques comme l’albumine. Le volume filtré par minute est d’environ 120 ml (environ le 1/10ème du débit sanguin rénal).

Elimination par sécrétion tubulaire

En plus de la filtration glomérulaire, certains médicaments peuvent être éliminés dans l’urine par sécrétion tubulaire au niveau du tube contourné proximal (Figure 8). C'est un phénomène actif car il utilise des transporteurs et de l'énergie, donc saturable et pour lequel une compétition peut s'exercer entre différentes molécules. Cette compétition peut être mise à profit à des fins thérapeutiques : l’élimination de la pénicilline est ainsi retardée par la co-administration de probénécide, qui entre en compétition avec la pénicilline pour la secrétion tubulaire. La sécrétion tubulaire intéresse par exemple les pennicillines, les antiviraux, la metformine.

 

2. L'élimination biliaire ou intestinale

La seconde voie d’élimination importante est la sécrétion biliaire. Cette sécrétion permet d’éliminer les molécules métabolisées ou non par les hépatocytes.  Ce phénomène d’élimination intestinale peut être contrebalancé par un cycle entéro-hépatique (Figure 9). La bile contenant la molécule, souvent sous forme d’un dérivé conjugué, est déversée au niveau duodénal. Les substances conjuguées peuvent subir une hydrolyse (déconjuguaison) et redonner naissance à la molécule initiale. Elle est alors à nouveau résorbée et rejoint en partie la circulation générale. On constate alors un effet rebond au niveau des concentrations plasmatiques (un second pic plasmatique).

Ce type d’élimination est peut diminuée en cas d’insuffisance rénale.

3.1.7.figure1

Figure 9: le cycle entéro hépatique.

 

3. Les autres voies d'élimination

Les autres voies d’excrétion restent des voies accessoires. On peut observer une élimination pulmonaire, principalement pour les produits volatiles (anesthésiques volatils) 

4. Les paramètres de l'élimination

La clairance correspond à la capacité de l’organisme à épurer la molécule après avoir atteint la circulation générale. Elle correspond au volume de plasma épuré par unité de temps, en général par heure (voir «quantification du devenir des médicaments»). La clairance totale cumule la clairance rénale, hépatique et la clairance par d’autres organes de métabolisme.

La demi-vie d’élimination correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique soit diminuée de moitié. La demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance (voir «quantification du devenir des médicaments»).

Imprimer E-mail

Login