Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

Dosage des médicaments (Suivi Thérapeutique Pharmacologique)

Les points essentiels

Les méthodes de dosage des médicaments peuvent être séparées en deux grands groupes : les méthodes immunochimiques et les méthodes chromatographiques. La méthode utilisée lors d’un dosage de médicament est importante à connaître compte tenu des différences importantes dans ces deux techniques. Toute technique utilisée pour un dosage de médicament devra avoir été au préalable validée. 

>>> Méthodes immunochimiques :

Ces méthodes reposent sur l’utilisation d’un anticorps spécifique de la molécule à doser. 
Elles présentent le gros avantage d’être rapides car entièrement automatisables et ne nécessitant pas de phase préliminaire d’extraction. Le résultat peut donc être obtenu rapidement dans les cas de surdosage. Leur spécificité et leur sensibilité sont bonnes.

Par contre, seules les molécules pour lesquelles un kit de dosage est commercialisé peuvent être dosées par cette méthode. Ces méthodes ne permettent pas le dosage des métabolites, qui peuvent dans certains cas être actifs et participer à l’activité pharmacologique, à l’origine parfois de discordance entre concentration plasmatique et effet clinique (Cf. chapitre "Conditions de l'utilité et de la validité d'un dosage").

>>> Méthodes chromatographiques :

Ces méthodes sont des techniques de séparation qui permettent l’analyse d’un mélange en individualisant les différents constituants de ce mélange. L’étape de séparation peut être réalisée en chromatographie liquide ou en chromatographie gazeuse en fonction de la nature des composés à doser. Les molécules sont ensuite quantifiées à l’aide de détecteurs de différents types.
L’étape chromatographique, parfois longue, nécessite au préalable une phase d’extraction de l’échantillon, rendant ces techniques longues. Elles nécessitent par ailleurs un équipement particulier réservé à certains laboratoires. Le dosage en sera d’autant plus onéreux.
Les méthodes chromatographiques sont très sensibles et spécifiques, pouvant permettre le dosage des métabolites. Elles peuvent être appliquées à un grand nombre de molécules, notamment dans un cadre toxicologique.

Imprimer E-mail

Notions complémentaires

1. Méthodes immunochimiques :

1.1. Principe général

Les méthodes immunochimiques utilisent un anticorps spécifique de la molécule à doser ainsi qu’une forme marquée de ce même composé. La mise en présence d’une quantité connue d’anticorps, de molécule spécifique marquée et d’une quantité inconnue de molécules à doser provenant d’un échantillon, va entraîner la formation de deux types de complexes antigène-anticorps entrant en compétition, l’un avec la molécule marquée, l’autre avec la molécule à doser. Le nombre de molécules marquées se fixant à l’anticorps est inversement proportionnelle au nombre de molécules non marquées initialement présentes dans l’échantillon à doser. Il existe ensuite deux méthodes principales de quantification de la réaction : les méthodes en phase homogène et les méthodes en phase hétérogène. Ces dernières nécessitent la séparation des formes liées et des formes libres car il n’existe pas de différence entre les signaux produits par chacune des formes. C’est le cas notamment de la radio-immunologie, mais ces techniques, nécessitant une étape supplémentaire, ne sont plus utilisées dans le dosage du médicament. À l’inverse, lorsque le marquage est réalisé par une enzyme ou un fluorophore, la mesure est réalisée par un changement optique généré par une différence de comportement entre la forme libre et la forme liée. Ce sont les méthodes en phase homogène, plus rapides et entièrement automatisables.

1.2. Méthodes en phase homogène

Deux méthodes de quantification du complexe antigène-anticorps sont utilisées : la technique enzymatique EMIT et l’immunopolarisation de fluorescence.

Dans la méthode EMIT (figure 1), le marquage est réalisé par une enzyme. La fixation de l’anticorps à cette molécule marquée masque l’enzyme. L’introduction d’une molécule non marquée (molécule à doser) libère une partie des molécules marquées, pouvant réagir alors avec un substrat. L'intensité de la réaction sera donc proportionnelle à la quantité de molécules à doser. La quantification de la réaction enzymatique est le plus souvent réalisée par lecture optique dans l’ultraviolet (340 nM) en mesurant la consommation de nicotinamide dinucléotide oxydé (NAD+), cofacteur de la réaction.

M + M-E + Ac + Substrat + NAD+ à M-Ac + M-E-Ac + M-E + NADH,H+

(inactif)
où M est la molécule à doser, M-E est la molécule marquée, Ac est l'anticorps spécifique de la molécule à doser et NADH est le NAD réduit.

Figure 1. Principe de la méthode EMIT

4.1.2.figure1

On utilise un antigène marqué par une enzyme. Exemple d'enzyme : glucose 6-phosphate deshydrogénase.

Cette technique est fondée sur la compétition entre la molécule à doser (Ag) et l'antigène marqué par une enzyme (G6PDH) pour occuper les sites de liaison des anticorps

La fixation de l'Ag (médicament) à l'Ac libère l'Ag marqué par l'enzyme qui va pouvoir réagir avec un subtrat : l'enzyme passe alors de la forme inactive à la forme active et devient donc capable d'hydrolyser le substrat (exemple de substrat : glucose 6-phosphate)

La lecture est obtenue dans l'UV par la réduction de nicotinamide dinucléotide (NAD), cofacteur de la réaction, qui se transforme en NADH absorbant à 340 nm. L'absorbance ou la variation d'absorbance engendrée par la réaction permet la quantification de la molécule à doser par comparaison à une courbe de référence

Dans la méthode par polarisation de fluorescence (F.P.I.A, figure 2), le marquage de la molécule est réalisé par un colorant fluorescent. La révélation du complexe antigène-anticorps est basée sur la différence de rotation de la lumière induite par la forme libre ou liée de la molécule marquée. À l’état libre, la molécule marquée tourne librement et rapidement induisant une polarisation faible. Lorsqu’il n’y a pas de molécule à doser, la molécule marquée se fixe sur l’anticoprs, formant une grosse molécule à rotation faible, induisant une polarisation élevée de la lumière incidente.

Figure 2a. Méthode FPIA : mécanisme - peu de substance à doser

4.1.3.figure2a

Figure 2b. Méthode FPIA : mécanisme - beaucoup de substance à doser

4.1.3.figure2b

Il s'agit d'une réaction Ag-Ac où l'on met en présence un antigène (la substance à doser), une quantité connue du même antigène marqué à la fluorescéine (traceur), une quantité connue d'anticorps (Ac) spécifique de l'Ag. Lors de la réaction, il y a compétition entre l'antigène marqué et la substance à doser pour se fixer sur l'Ac, du fait du nombre limité de sites à occuper. Si la substance à doser est en faible quantité dans l'échantillon (figure 2a), beaucoup de traceur sera fixé sur l'Ac. Au contraire, si la quantité de substance à doser est importante, le traceur sera peu fixé à l'Ac et restera libre dans le milieu réactionnel (figure 2b).

Figure 3a. Mesure de la polarisation de fluorescence - peu de substance

4.1.3.figure3a

Figure 3b. Mesure de la polarisation de fluorescence - beaucoup de substance

4.1.3.figure3b

On envoie une lumière polarisée sur le milieu réactionnel. On mesure la polarisation de la lumière réémise.

si peu de médicament dans l'échantillon : les molécules de traceur se fixent sur les Ac. Il y a donc une majorité de grosses molécules fluorescentes, qui tournent lentement : la polarisation mesurée est élevée (peu de dépolarisation de la lumière initiale) (figure 3a).

Si beaucoup de médicament dans l'échantillon : les molécules à doser occupent la majorité des sites Ac. Le traceur se trouve à l'état libre, sous forme de petites molécules qui tournent rapidement : la polarisation mesurée est faible (forte dépolarisation de la lumière initiale) (figure 3b).

1.3. Dosages possibles en immunochimie

Acide salicylique
Acide valproïque
Amikacine
Carbamazépine
Ciclosporine
Diazépam
Digitoxine
Digoxine
Disopyramide
Ethosuximide
Gentamicine
Imipramine
Lidocaïne
Méthotrexate
Mycophénolate
Nétilmycine
Paracétamol
Phénobarbital
Phénytoïne
Primidone
Procaïnamide
Quinidine
Tacrolimus
Théophylline
Tobramycine
Vancomycine

2 . Méthodes chromatographiques :

Deux types de méthodes chromatographiques existent pour le dosage du médicament : les méthodes par chromatographie gazeuse et celles par chromatographie liquide.

2.1. Méthodes en chromatographie gazeuse

Figure 4 : Méthodes en chromatographie gazeuse

6.4.3.figure4.jpg4.1.3.figure4L’étape séparative est réalisée sur une colonne contenant une phase stationnaire liquide ou solide tandis qu’un flux de gaz vecteur réalise l’élution des composés et les entraîne vers un détecteur. Après introduction des molécules à séparer dans la colonne, les molécules vont se répartir entre la phase stationnaire et la phase gazeuse. La séparation des molécules va reposer sur un gradient de température appliquée à la colonne. Les molécules ayant le plus d’affinité pour la phase stationnaire y séjournent plus longtemps, atteignant le détecteur plus tardivement. Celui-ci produira alors un signal proportionnel à la quantité de molécule à doser. Dans des conditions prédéfinies de chromatographie, chaque produit sera caractérisé par un temps de rétention caractéristique de ce composé. 

Les détecteurs sont multiples, les plus répandus étant les détecteurs à ionisation de flamme, les détecteurs thermoioniques, les détecteurs à capture d’électrons et les détecteurs de type spectromètre de masse, plus récents et présentant une sensibilité et une spécificité accrue.
La chromatographie en phase gazeuse est utilisée pour les molécules volatiles et thermostables compte tenu des températures élevées utilisées dans cette méthode.

2.2. Méthodes en chromatographie liquide

Figure 5 : Méthodes en chromatographie liquide

4.1.3.figure5

Dans la chromatographie liquide, appelée chromatographie liquide haute performance ou CLHP, une phase mobile constituée par un mélange de solvants traverse une colonne contenant la phase stationnaire constituée de billes de faible diamètre (le plus souvent inférieur à 5 µM). La séparation des composés de l’échantillon peut être amélioré en appliquant un gradient de solvants au sein de la phase mobile au cours de la chromatographie.

Les détecteurs les plus utilisées sont le détecteur UV-visible, à fluorescence, électrochimique, à barrette de photodiodes permettant l’acquisition du spectre UV complet de la molécule détectée et donc une meilleure spécificité, et plus récemment la spectrométrie de masse alliant là encore spécificité et sensibilité. Ce dernier appareil est appelé LC-MS pour "liquid chromatography - mass spectrometry".

La chromatographie liquide permet l’accès au dosage de molécules instables thermiquement ou non volatiles.

3 . Validation d'une méthode de dosage :

Toute méthode de dosage de médicament utilisée par un laboratoire doit avoir été validée préalablement à son utilisation en routine. Concernant les méthodes immunologiques, cette validation a lieu nécessairement avant la mise sur le marché du réactif de dosage, condition exigée auprès de la société qui commercialise le kit pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Concernant les méthodes chromatographiques, chaque laboratoire doit valider ses techniques.

La validation d’une méthode permet d’en déterminer ses performances ainsi que ses limites. Une validation de méthode va permettre de définir :

- la spécificité : garantie que le signal mesuré est uniquement dû au médicament à doser.
- la sélectivité : capacité d’une méthode à différencier le médicament d’autres substances (notion d’interférences analytiques).
- la linéarité : fourchette pour laquelle le signal obtenu est directement proportionnel à la concentration du médicament.
l’exactitude ou justesse ou biais : écart entre la valeur théorique d’un standard et les valeurs expérimentales mesurées de ce standard.
- la précision ou fidélité : écart entre les différentes valeurs mesurées d’un standard au cours du temps. Elle est exprimée par un coefficient de variation de ces valeurs mesurées dans une même série (variation intra-jour) et dans plusieurs séries (variation inter-jour).
- la limite de détection : plus faible concentration du médicament qui peut être différenciée du bruit de fond mais pas nécessairement quantifiée.
- la limite de quantification : plus faible concentration du médicament à doser qui peut être quantifiée avec un biais < 10 % (ou une exactitude > 90 %) et une précision dont le coefficient de variation est < 20%.

Après la validation initiale, la qualité des analyses est vérifiée par :

des contrôles de qualité internes. Ce sont des échantillons avec une concentration connue de médicament, qui sont analysés le même jour que les échantillons de patients. Si le résultat obtenu est trop éloigné de la valeur attendue, les conditions techniques doivent être vérifiées.
des contrôles de qualité externes. Ce sont des échantillons préparés par un laboratoire extérieur (national ou international), reçu 3 ou 4 fois par an, dont on ne connaît pas la concentration, et qui permettent une validation externe des résultats rendus par le laboratoire. Ils permettent également de vérifier l’homogénéité des résultats des différents laboratoires participants.

Imprimer E-mail

Les points essentiels

Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) repose sur la mesure de la concentration sanguine du médicament administré à un patient, dans le but d'adapter individuellement la posologie. Cette approche repose sur le principe que, pour certains médicaments, les effets sont directement reliés à leur concentration et que la concentration obtenue chez un sujet donné n'est pas prévisible en raison d'une variabilité pharmacocinétique interindividuelle.

Les relations "concentration-effets" sont étudiées au cours du développement clinique du médicament, avant ou après sa mise sur le marché. Ces études permettent de définir l'intervalle de concentrations qu'il est souhaitable d'obtenir chez le malade afin d'optimiser l'effet thérapeutique et de minimiser les effets indésirables. Cet intervalle de concentrations est souvent appelé "zone thérapeutique" ou "intervalle thérapeutique". Pour quelques médicaments, cet intervalle n'est pas fixe et peut varier selon les circonstances.

Pour un médicament donné, la mesure des concentrations sanguines est utile si :

- La zone thérapeutique est étroite.
- La variabilité pharmacocinétique interindividuelle est importante.
- Il n'y a pas d'autres critères d'évaluation de l'effet.
- La mesure de la concentration sanguine est réalisable en pratique.

A l'échelle d'un patient, la mesure des concentrations sanguines du médicament est utile si :
- Le patient présente des signes ou un risque de sous-dosage ou de surdosage. 
- Le résultat peut effectivement être pris en compte pour adapter la posologie. Cela implique que :
* Les conditions de réalisation du dosage ont été respectées pour garantir la fiabilité du résultat (Tableau 1). 
* Les autres éléments nécessaires à l'interprétation du résultat (notamment la variabilité interindividuelle de la relation concentration - effet) et/ou qui vont guider l'adaptation de posologie sont connus.

Tableau 1. Conditions de réalisation du dosage

Un dosage de médicament n'est valide que si :                                         

- Il concerne la ou les formes pharmacologiquement actives.
- Il a été réalisé sur la matrice biologique adéquate.
- Il a été effectué à l'état d'équilibre des concentrations sanguines.
- Il a été effectué au temps requis par rapport à la dernière administration.

Le non-respect de ces éléments peut conduire à une erreur d'interprétation et à une modification à tort de la posologie.

Imprimer E-mail

Du point de vue du médicament

Pour un médicament donné, la mesure des concentrations sanguines est utile si :

- La zone thérapeutique est étroite.
- La variabilité pharmacocinétique interindividuelle est importante.
- Il n'y a pas d'autre critères d'évaluation de l'effet.
- La mesure de la concentration sanguine est réalisable en pratique (Cf. chapitre sur les méthodes de dosage).

>>> Mesure de la concentration sanguine :

Le médicament exerce ses effets au niveau d'organes ou de tissus cibles mais il est souvent impossible de mesurer sa concentration in situ. Ainsi, la mesure de la concentration sanguine est utilisée comme reflet indirect de la concentration du médicament au niveau de ses cibles pharmacologiques.
La mesure de la concentration au niveau du tissu cible est possible dans quelques cas particuliers, notamment en antibiothérapie où sont parfois réalisés des dosages dans le LCR ou encore dans les sécrétions bronchiques.
Le terme de "concentration sanguine" doit être considéré au sens large et sous-tend deux notions différentes :
- Le milieu biologique et l'espèce chimique concernée : La "concentration sanguine" peut désigner la concentration du médicament dans le sang total, dans le plasma ou dans le sérum, ceci étant déterminé pour chaque médicament. De même, la "concentration" peut être celle du médicament inchangé, de l'un de ses métabolites actifs ou des deux à la fois.
- L'indice d'exposition au médicament : La "concentration sanguine" peut désigner la concentration du médicament à un temps donné mais également tout autre indice d'exposition (Figure 1). Pour la plupart des médicaments, le suivi thérapeutique repose sur la mesure de la concentration résiduelle, Cmin ou C0, juste avant une nouvelle administration. Il est parfois nécessaire de mesurer la concentration à un autre temps, par exemple au pic (Cmax) pour les aminosides. Dans d'autres cas, il est utile de mesurer l'exposition totale au médicament c'est à dire d'estimer l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC ou AUC pour Area Under the Curve) dans le cas où les relations concentration-effets concernent cet indice (Figure 2).

Figure 1. 

4.2.2.figure1

Figure 2. 

4.2.2.figure2.jpg4.2.2.figure2Exemples de relations "concentration - effets", les effets pouvant être l'effet thérapeutique (B) ou l'effet toxique (A, C), la "concentration sanguine" pouvant être la concentration plasmatique, l'AUC dans le sang total ou la concentration intracellulaire d'un métabolite actif.

>>> Zone thérapeutique :

C'est l'intervalle dans lequel doit se trouver la concentration sanguine du médicament chez un patient. Le risque d'effets indésirables est plus important si la concentration excède la borne supérieure de l'intervalle ; il y a un risque accru d'inefficacité si la concentration est plus basse que la borne inférieure de l'intervalle.

Une zone thérapeutique est dite "étroite" si les valeurs de concentrations à chacune des bornes sont proches. Dans ce cas, une faible différence de concentration peut provoquer des effets très différents.

La zone thérapeutique se rapporte à l'indice d'exposition sur lequel est basé le STP (Figure 3). Par exemple, sur la figure 3, la zone thérapeutique se rapporte à la concentration résiduelle. Une concentration mesurée à un temps autre que T0, par exemple après la prise du médicament ou encore avant l'état d'équilibre des concentrations risque de conduire à une erreur d'interprétation.

Figure 3

4.2.2.figure3

>>> Absence de critère d'évaluation de l'effet :

La mesure de la concentration sanguine est un critère indirect, utilisé s’il n’existe pas d’autre moyen, direct ou indirect, de mesurer l'effet.

L’effet d’un médicament peut être mesuré directement par la quantification de la réponse thérapeutique ou indirectement par l’intermédiaire d’un biomarqueur, paramètre para-clinique reflétant l’effet du médicament.

- La mesure directe de l’effet s’applique par exemple aux anti-hypertenseurs dont l'efficacité est évaluée par la mesure de la pression artérielle, aux antidiabétiques par la mesure de la glycémie ou aux antalgiques par le contrôle de la douleur. De même, l'existence d'effets indésirables dose-dépendants ou l'observation de signes évocateurs d'un surdosage doit conduire à adapter la posologie.

- Quelques médicaments bénéficient d’une mesure d’effet par l'intermédiaire d'un biomarqueur ; c’est le cas par exemple de certains anticancéreux dont la posologie est adaptée en fonction du nombre de polynucléaires neutrophiles, des diurétiques en fonction de l’ionogramme, des anti-thrombotiques en fonction des paramètres de coagulation ou encore des anti-arythmiques en fonction de l’ECG.

La mesure de la concentration sanguine d’un médicament est également justifiée lorsque l’effet thérapeutique, même s’il peut être mesuré, résulte de l’action conjointe de plusieurs médicaments ayant un profil pharmacodynamique proche (polychimiothérapie anticancéreuse par exemple). Dans ce cas, il peut être utile d’évaluer la participation respective de chaque médicament à l’effet global afin d’adapter leur posologie.

Imprimer E-mail

Du point de vue du malade (quand doser, etc.)

A l'échelle d'un patient, la mesure des concentrations sanguines du médicament est utile si :
- Le patient présente des signes ou un risque de sous-dosage ou de surdosage. Dans certains cas particuliers, le STP permet de contrôler l’observance pour explorer les cas de non-réponse thérapeutique (signes de sous-dosage).
- Le résultat peut effectivement être pris en compte pour adapter la posologie. Cela implique que :
* Les conditions de réalisation du dosage ont été respectées pour garantir la fiabilité du résultat. 
* Les autres éléments nécessaires à l'interprétation du résultat (notamment la variabilité interindividuelle de la relation concentration-effet) et/ou qui vont guider l'adaptation de posologie sont connus.

>>> Conditions de réalisation du dosage :

Un dosage de médicament n'est valide que si : 
- Il concerne la ou les formes pharmacologiquement actives .
- Il a été réalisé sur la matrice biologique adéquate.
- Il a été effectué à l'état d'équilibre des concentrations sanguines.
- Il a été effectué au temps requis par rapport à la dernière administration.
Le non-respect de ces éléments peut conduire à une erreur d'interprétation et à une modification à tort de la posologie.

>>> Variabilité interindividuelle de la relation concertration-effet :

La zone thérapeutique d'un médicament n'est pas un intervalle figé ou absolu. Elle peut être variable selon les patients et, chez un patient donné, selon les circonstances.
La zone thérapeutique d'un médicament est une notion statistique; c'est l'intervalle de concentrations dans lequel la majorité des patients seront bien équilibrés (figure 1). Or, il existe une variabilité de la relation "concentration-effets" qui explique que certains patients soient bien équilibrés en ayant une concentration sanguine inférieure ou supérieure à l'intervalle.

Figure 1. Notion de zone thérapeutique.

4.2.3.figure1

La majorité des patients sont bien équilibrés (effets thérapeutiques sans effets toxiques) avec une concentration sanguine comprise dans la zone thérapeutique. Quelques patients seront bien équilibrés avec une concentration inférieure (traits) ou supérieure (points) à la zone thérapeutique.

En pratique, l'adaptation de posologie doit être basée sur la zone thérapeutique usuelle pour les traitements de courte durée et en l'absence de facteurs individuels connus pour modifier la réponse au médicament. Au contraire, dans le cas de traitements prolongés ou chez un patient pour qui l'effet n'est pas optimal avec la concentration usuelle, la concentration thérapeutique devra être recherchée sur le plan individuel.

En dehors d’une sensibilité individuelle particulière, les concentrations thérapeutiques pour un même médicament peuvent varier selon le contexte, qui doit donc être connu : Il peut s’agir par exemple (liste non exhaustive) :
- D’associations médicamenteuses (IAM pharmacodynamiques) :
* Ex. : Diminution mutuelle des concentrations cibles lors d’associations entre eux d’immunosuppresseurs ou d’antiépileptiques
- De caractéristiques variables de la "cible" pharmacologique :
* Ex. : Adaptation des concentrations cibles d’aminosides en fonction de la CMI du germe (notion de quotient inhibiteur)
* Ex. : Adaptation des concentrations cibles de la ciclosporine en fonction de l’immunogénicité du greffon. Ceci explique également que la cible de concentrations thérapeutiques de ciclosporine varie au cours du temps.
- De l’indication thérapeutique :
* Ex. : Les concentrations efficaces de méthotrexate sont très différentes selon qu’il est utilisé en cancérologie ou comme immunosuppresseur.

>>> Adaptation de posologie :

L’utilisation d’un résultat de dosage de médicament pour adapter la posologie n’est pas toujours simple et dépend des propriétés pharmacocinétiques du médicament, qui doivent donc être connues et prises en compte.

L’adaptation de posologie ne pourra être directement fonction de la concentration sanguine que si la pharmacocinétique est linéaire et la variabilité intra-individuelle faible, conditions sans lesquelles l’effet d’une modification de posologie sur la concentration sanguine n’est pas prévisible.
- Une cinétique non linéaire est par exemple observée avec la phénytoïne, la clairance diminuant avec l’augmentation de dose par saturation du métabolisme. Dans la zone de non-linéarité, une augmentation de posologie aboutira à l’obtention de concentrations plus élevées, mais surtout non proportionnelles (Figure 2-A)
- La variabilité intraindividuelle peut résulter d’une non-stationarité de la cinétique (variation des paramètres pharmacocinétiques au cours du temps) ou de fonctions physiologiques fluctuantes (Figure 2-B). Dans le premier cas, l’adaptation de posologie est possible mais sera d’autant plus fiable que l’on atteindra la période d’équilibre. Dans le second cas, l’adaptation de posologie est très difficile, surtout si les fluctuations sont rapides, la situation la plus représentative étant celle des patients de réanimation.

Figure 2.

4.2.3.figure2

« L’adaptation de posologie », qui consiste en la proposition d’une nouvelle posologie basée sur le résultat d’un dosage de médicament, fait appel à des méthodes plus ou moins complexes.

- Il peut s’agir d’un calcul simple basé sur une règle de proportionalité. Cette méthode peut être utilisée quand une mesure ponctuelle de concentration reflète le comportement pharmacocinétique global.

- Il peut s’agir de méthodes plus complexes où le résultat du dosage est utilisé pour estimer les paramètres pharmacocinétiques individuels qui serviront secondairement à établir la proposition de posologie. Ces méthodes sont utilisées en particulier lorsque l’effet thérapeutique dépend d’un profil pharmacocinétique global qui n’est pas directement relié à la concentration à un temps donné (pic et vallée pour les aminosides, AUC pour l'acide mycophénolique, le carboplatine, le busulfan…).

Imprimer E-mail

Les points essentiels

Les médicaments nécessitant un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) sont ceux à index thérapeutique étroit pour lesquels la zone thérapeutique a été associée à une efficacité clinique, ou à l’absence de toxicité dans une grande population traitée.

Peu de médicaments nécessitent réellement un STP en routine.  Parmi les médicaments justifiant d’un STP, cette obligation n’est que rarement mentionnée dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP).

En revanche, certaines sociétés savantes de Pharmacologie recommandent le STP de médicaments appartenant à différentes classes pharmaco-thérapeutiques : les antiépileptiques, les antibiotiques aminosides ou glycopeptides, les immunosuppresseurs, certains antidépresseurs ou neuroleptiques, certains anticancéreux,...  (tableau 1).

Il est probable que le STP va continuer à se développer pour les traitements des pathologies graves, dont l'efficacité et/ou la toxicité engagent le pronostic vital.

Parmi les médicaments courants, c’est souvent la pratique clinique qui définit ceux pour lesquels le STP est indispensable et ceux pour lesquels il est une aide à la l’optimisation du traitement et apparaît donc souhaitable.

A cet égard, le dosage du médicament effectué dans le but de suivre la prise effective d’un traitement, participe à l’optimisation thérapeutique lorsque le résultat est utilisé pour donner des conseils favorisant l’observance (ex :Inhibiteur de protéase : Lopinavir, saquinavir, …).

Selon les propriétés du médicament, l’indice d’exposition pourra être :

  • la concentration maximale (Cmax),
  • la concentration résiduelle (Cmin),
  • la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC),
  • une concentration à un temps donné après l’administration (ex. : Ct=2h).

Pour chaque médicament justifiant d’un STP, des valeurs normales sont disponibles et permettent d’évaluer l’exposition du patient.

Toutefois, une nouvelle approche où le patient est son propre témoin, est de plus en plus proposée. L’évolution de ses propres concentrations, lors de différentes visites, permet d’interpréter une diminution de réponse (ou une augmentation) comme étant liée à une variabilité de nature pharmacocinétique et non pas à une modification de sa pathologie. 

En parallèle, on peut tenter de définir les caractéristiques des médicaments pour lesquels le STP n’est pas justifié :

  • Ceux dont l’effet peut être mesuré par un index d’effet clinique ou biologique simple (anti-hypertenseurs, antidiabétiques, anticoagulants, etc.).
  • Ceux pour lesquels la variabilité interindividuelle est faible ou pour lesquels la marge thérapeutique est très large (ex : AINS, corticoïdes, traitements hormonaux, certains antibiotiques, etc.).
  • Ceux dont la zone thérapeutique est mal connue (certains antidépresseurs, neuroleptiques, nouveaux antiépileptiques, etc.). Ces derniers pourraient donc probablement bénéficier du STP si des essais cliniques étaient conduits pour apporter cette information.

Tableau 1 : Médicaments dont le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est proposé par les Sociétés Savantes internationales de Pharmacologie.

Médicaments Principes actifs Indices d’exposition
Antiépileptiques acide valproïque, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, thiopental, lamotrigine, oxcarbazépine

Concentration résiduelle (Cmin)

Anti-viraux et

anti-rétroviraux

ganciclovir

saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprénavir, lopinavir, atazanavir.

analogues non-nucléosidiques

Concentration résiduelle (Cmin)

Antibiotiques

vancomycine, teicoplanine

amikacine, gentamicine, tobramycine

Concentration résiduelle (Cmin) ou Concentration circulante (perfusion continue)

Concentration résiduelle (Cmin) et/ou maximale (Cmax)

Autres anti-infectieux isoniazide, rifabutine, rifampicine, itraconazole, fluconazole, voriconazole

Concentration résiduelle (Cmin)

Médicaments psychotropes

amitriptyline, clomipramine, imipramine, nortriptyline

lithium, clozapine

Concentration résiduelle (Cmin)

Médicaments à visée cardiaque digoxine, quinidine, hydroquinidine, flécaïnide, amiodarone

Concentration résiduelle (Cmin)

 

Immunosuppresseurs

ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus,

acide mycophenolique

Concentration résiduelle (Cmin) et/ou ASC
Anticancéreux méthotrexate, 5-FU, carboplatine Concentration résiduelle (Cmin) et/ou ASC
Divers théophylline, méthadone, buprénorphine, cotinine Concentration résiduelle (Cmin)

Imprimer E-mail

Notions complémentaires

  • STP des aminosides

Les aminosides sont des antibiotiques bactéricides réservés aux infections sévères en milieu hospitalier. Afin d’optimiser leur efficacité et de limiter l’émergence de résistance, ils doivent être utilisés à une posologie efficace d’emblée. Toutefois, la durée de traitement doit être limitée afin de minimiser leur toxicité résultant de leur accumulation dans certains tissus (oreille interne et cortex rénal).

-Justification du STP des aminosides :

Il est justifié par :

- Une efficacité et une toxicité liées aux concentrations, l’efficacité étant dépendante de l’obtention d’uneconcentration maximale (Cmax) élevée, la toxicité (néphrotoxicité et ototoxicité) étant liée à la persistance de concentrations résiduelles (Cmin) trop élevées, traduisant leur accumulation cellulaire.

Une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle importante, en rapport avec un volume de distribution et une élimination rénale variables.

La nécessité d’adapter la posologie à la sensibilité du germe isolé chez le patient

-Le STP des aminosides en pratique :

Quel milieu biologique prélever ?

Le dosage des aminosides s’effectue sur sérum, le sang devant donc être prélevé sur tube sec sans anticoagulant (bouchon rouge).

Quand doser ?

- Les traitements par aminosides sont généralement de courte durée (5 à 8 jours) et leur efficacité est liée à l’obtention très précoce de concentrations efficaces : La première mesure de Cmax doit donc être réalisée dès les premières injections.

- La surveillance de la toxicité repose sur la mesure de la concentration résiduelle (Cmin), qui doit être inférieure à un seuil, différent pour chaque médicament de la classe.

- A noter que l’état d’équilibre est très rapidement atteint chez le sujet normal (t1/2 = 2 à 3h) mais peut nécessiter un délai plus long chez le sujet insuffisant rénal (t1/2 pouvant atteindre 40h).

Quels sont les patients concernés ?

Le dosage des aminosides est justifié chez les patients à risque de Cmax trop faible ou de Cmin trop élevée.

- Des Cmax trop faibles, potentiellement inefficaces, seront obtenues dans toutes les situations où le volume de distribution (Vd) est augmenté. Les aminosides se distribuant exclusivement dans l’eau extracellulaire, une augmentation du Vd sera rencontrée chez les patients présentant un 3è secteur (ascite, oedèmes,…), chez les nouveau-nés, chez les grands brûlés, chez les patients atteints d’hémopathie maligne ou de mucoviscidose,…

- Des Cmin trop élevées, potentiellement toxiques, seront obtenues dans toutes les situations où l’élimination est réduite. Les aminosides étant éliminés par filtration glomérulaire exclusive, sans subir de métabolisme préalable, une diminution de clairance sera rencontrée chez les sujets insuffisants rénaux, les sujets âgés, les prématurés,…

Le STP des aminosides devra être effectué de façon systématique chez tous les patients à risque. L’instabilité hémodynamique des patients de réanimation justifie également qu’ils en bénéficient pendant toute la durée du traitement.

Résultats attendus et interprétation :

La cible de Cmax doit être modulée en fonction de la CMI du germe, avec comme objectif d’obtenir un quotient inhibiteur (QI = Cmax/CMI) supérieur à 8. En pratique, une Cmax supérieure à 20 mg/L (amikacine) ou à 10 mg/L (netilmicine, gentamicine, tobramicine) est habituellement efficace sur les germes classés sensibles.

Le seuil de non-toxicité est de 5 mg/L pour l’amikacine et de 2 mg/L pour les autres représentants de la classe.

L’adaptation de posologie devra permettre de répondre au double objectif, particulier à cette classe, d’obtention d’une Cmax élevée et d’une Cmin faible (figure 1). Ainsi, on privilégiera le plus souvent une augmentation de la dose unitaire et un espacement des administrations. Devant une insuffisance rénale, une adaptation basée sur l’espacement des perfusions permet de répondre à ces objectifs de traitement (figure 2).

Ces observations ont été à la base de la mise en œuvre du concept d’administration uniquotidienne des aminosides, par lequel la dose journalière n’est plus fractionnée en 2 ou 3 perfusions mais est administrée en une seule fois. Ce mode d’administration permet d’atteindre les objectifs de concentrations chez la plupart des patients et rend moins nécessaire le STP.

  • STP du tacrolimus

Le tacrolimus est un immunosuppresseur inhibiteur de la calcineurine indiqué dans le traitement du rejet de greffon cortico-résistant (tout organe), et dans la prévention et le traitement du rejet aigu en transplantation rénale, hépatique, cardiaque….

-Justification du STP du tacrolimus :

Le STP du tacrolimus est obligatoire dans la mesure où il spécifié dans le « Résumé des Caractéristiques du Produit » (RCP) conditionnant son Autorisation de Mise sur le Marché.

Il est justifié par :

- Une zone thérapeutique étroite (médicament immunosuppresseur puissant, néphrotoxique, neurotoxique et diabétogène).

Une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle importante, en rapport avec une biodisponibilité orale faible et variable et un métabolisme intestinal et hépatique par le CYP450 3A4, important et variable.

- De nombreuses interactions médicamenteuses (tableau I), avec des conséquences cliniques potentiellement graves en terme d’augmentation de la toxicité ou de diminution de l’efficacité.

- Des relations démontrées entre concentration sanguine et efficacité d’une part, effets toxiquesd’autre part (ex : néphrotoxicité, neurotoxicité,…).

- L’absence d’effet clinique précoce mesurable. En effet, les épisodes de rejet aigu signent un échec thérapeutique et les signes cliniques de toxicité, notamment l’augmentation de la créatininémie, peuvent être retardés. Les signes les plus précoces d’une sous-exposition ou d’un surdosage sont donc respectivement la baisse et l’augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus.

Une sur-immunosuppression peut également favoriser et entretenir des infections ou des processus immunoprolifératifs.

-Le STP du tacrolimus en pratique :

Comment ou quoi prélever ?

Le tacrolimus étant largement distribué dans les éléments figurés du sang, en particulier les hématies, et pouvant se redistribuer in vitro vers le secteur plasmatique en fonction des variations de température et de pH, il est recommandé de mesurer les concentrations dans le sang total, prélevé sur anticoagulant de type EDTA (tube à bouchon violet ou rose).

Quand prélever ?

- A l’état d’équilibre : 3 à 10 jours après le début du traitement ou après chaque adaptation de posologie. (La suspicion d’une toxicité constitue une exception à la règle).

- Horaires préférentiels de prélèvement : Le STP repose sur la mesure de la concentration résiduelle (Cmin ou C0 : juste avant une nouvelle administration du médicament). Remarque : Exceptionnellement dans certaines situations cliniques complexes, plusieurs prélèvements peuvent être réalisés entre deux administrations pour estimer l’exposition globale (AUC0-12h).

Résultats attendus et interprétation :

La zone thérapeutique du tacrolimus est habituellement donnée pour la concentration résiduelle (Cmin), qui doit être comprise entre un seuil minimum efficace et une borne supérieure toxique.

La concentration résiduelle efficace minimale cible varie en fonction :

- du type de greffe (rénale et pulmonaire concentration cible différente),

- de l’age du receveur,

- de la période post-greffe (délai entre le contrôle de la concentration sanguine du médicament et la date de greffe)

- mais aussi des autres médicaments immunosuppresseurs associés.

La concentration résiduelle cible est en moyenne de 5 ng/ml, voire 10 ng/ml en période post-transplantation précoce où les risques de rejet sont plus importants.

La concentration maximale (ou seuil de toxicité) est de 20 ng/ml.

En association avec des corticoïdes et l’azathioprine ou le mycophénolate mofétil, la zone thérapeutique des concentrations résiduelles de tacrolimus généralement admise est :

chez l’adulte, de 10 à 15 ng/ml de J0 à J42 puis de 5 à 10 ng/ml au-delà.

chez l’enfant, de 10 à 20 ng/ml en période précoce, de 5 à 15 ng/ml au-delà.

Ces valeurs cibles permettent d’éviter les problèmes majeurs d’inefficacité ou de toxicité, mais la recherche individualisée de la concentration minimale efficace est souhaitable.

Remarque : Des stratégies de prélèvement limité associées à une estimation par régression multilinéaire ont été proposées pour estimer l’AUC0-12h du tacrolimus, qui serait un meilleur index d’exposition que la concentration résiduelle. Toutefois, les zones cibles d’AUC0-12h sont actuellement mal définies.

A noter que la grande variabilité pharmacocinétique chez un patient donné, même à court terme (quelques jours), diminue la fiabilité d’une seule mesure comme facteur prédictif d’efficacité ou de toxicité (figure 3). Des mesures répétées peuvent donc se révéler nécessaires pour authentifier une sur- ou une sous-exposition.

Tableau I : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le tacrolimus

Médicaments augmentant les concentrations sanguines de tacrolimus Médicaments diminuant les concentrations sanguines de tacrolimus

Macrolides et apparentés

(érythromycine, josamycine, pristinamycine, roxithromycine, clarithromycine)

 

Antifongiques imidazolés

(kétoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole)

 

Inhibiteurs calciques

(nicardipine, nifédipine, diltiazem, vérapamil)

Corticoides, en particulier par voie IV

(prednisolone, méthylprednisolone)

Contraceptifs oraux

Antituberculeux

(rifampicine)

 

Anticonvulsivants

(phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine)

 

Sulfamides

(cotrimoxazole IV)

Imprimer E-mail

Login