Les sources de variabilité de la réponse au médicament

Populations physiologiques (normales) particulières

Les principales sources normales (physiologiques) de variabilité de la réponse aux médicaments sont liées à l'âge (enfant et sujet âgé), le sexe, la femme enceinte ou allaitante.

1. Enfant

La pharmacologie pédiatrique tient compte de la physiologie particulière de l’enfant dont l’immaturité de certains organes et les transformations physiologiques liées à la croissance expliquent la variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique. On distingue plusieurs périodes de l’enfance :

Pendant la période néo-natale , il faut prendre en compte les médicaments qui ont pu être administrés à la mère en fin de grossesse.

La variabilité pharmacodynamique chez l’enfant est lié à une immaturité de l’organe cible retentissant sur la réponse pharmacologique liée :

 Les phénomènes de maturation et de croissance impliquent également certains effets indésirables particuliers à l’enfant. Les enfants sont particulièrement sensibles au retard de croissance dû aux corticoïdes, à l’épaississement des os longs et à l’ossification des cartilages de conjugaison induit par les fluoroquinolones et rétinoïdes, à la dyschromie ou hypoplasie dentaire dû aux tétracyclines.

2. Sujet âgé

Chez la personne âgée, la variabilité pharmacodynamique qui doit être prise en compte lors de la prescription d’une thérapie, est liée à :

2.1. Une altération de certains organes et /ou des systèmes de régulation de l’homéostasie :

2.2. Une altération des récepteurs et/ou des voies de signalisation :

Il est important de souligner que les conséquences cliniques de ces interactions d’origine pharmacodynamique doivent être modulées par les effets des interactions de type pharmacocinétique (voir le chapitre sur les sources de variabilité cinétique). Dans certains cas, comme les β-bloquants, les altérations pharmacodynamiques sont compensées par les modifications pharmacocinétiques.

3. Sexe

Pour la plupart des médicaments, il n’y a pas de variabilité pharmacodynamique en fonction du sexe. Cependant, il a été montré que les femmes sont plus sensibles aux effets d'allongement de QT et ont un risque augmenté de survenue de torsades de pointe lors de la prise de médicaments bloqueurs de canaux potassiques tels que le sotalol, le bépridil, l’amiodarone mais aussi des médicaments non-cardiovasculaires. Ceci serait lié à une diminution de la "réserve de repolarisation ventriculaire" chez la femme.

Les effets analgésique et dépresseur respiratoire de la morphine débutent à de plus faibles concentrations chez la femme.

4. Femme enceinte

Voir la page 'médicaments et grossesse'

5. Allaitement

L’allaitement n’apparaît pas comme un facteur de variabilité pharmacodynamique direct mais comme un facteur de risque pour l’enfant. En effet, la plupart des médicaments sont susceptibles de passer dans le lait maternel, aussi lors de la prise de médicament par la femme allaitant il y a un risque pour le nouveau-né. Les effets sur le nouveau né ou le nourrisson dépendent de la nature du médicament, de la quantité absorbée par l’enfant et de la sensibilité particulière de l’enfant. En moyenne on peut considérer que le transfert à l’enfant est de 0,05 à 2 % par rapport à la dose ingérée par la mère. Toutefois, les données quantitatives sur le passage de certains médicaments dans le lait indiquent des variations très importantes et certains médicaments se concentrent dans le lait : l’aténolol (concentrations 3 à 5 fois supérieures à celles du plasma maternel), la doxorubicine, le prazépam, la sertaline, la clozapine, le métoclopramide.

Pour certains médicaments, l’allaitement est contre-indiqué en raison d’effets démontrés, par exemple :
Pour de nombreux autres médicaments, des précautions doivent être prises en raison du niveau des concentrations plasmatiques atteintes chez le nouveau-né ou d’effets particulier par exemple : acébutolol, aténolol, aspirine (à doses élevées), ergotamine, phénobarbital, primidone, sels d’or, théophylline. (Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Eng J Med 2000, 343 (2) : 118-126)

Le plus fréquemment, en l’absence de données concernant le passage du médicament dans le lait, on applique le principe de précaution qui est soit d’éviter l’administration du médicament chez la femme qui allaite soit de déconseiller l’allaitement si le traitement est nécessaire.