5-Les sources de variabilité de la réponse au médicament

Variations du métabolisme hépatique des médicaments

Sources de variabilité d’ordre pharmacocinétique liées au métabolisme hépatique

1. Environ 50% des médicaments de la pharmacopée sont métabolisés. Le métabolisme des médicaments intéresse principalement les molécules liposolubles (solubles dans les graisses) qui sont donc facilement absorbées par voie orale, mais qui conséquemment ne peuvent être éliminées que faiblement sous forme inchangées dans les urines ou la bile (qui sont des milieux aqueux). Pour que les médicaments liposolubles puissent être éliminés de l’organisme, leur structure chimique doit être modifiée afin des les rendre plus hydrosolubles pour être excrétés par voie urinaire ou biliaire

Figure 1

5.2.2.figure1

Figure 1 : le métabolisme des médicaments permet de transformer des molécules liposolubles en hydrosolubles afin de pouvoir les éliminer hors de l’organisme. Les enzymes de phase I, essentiellement représentés par la famille des cytochromes P450, modifient la structure essentiellement par hydroxylation (ajout d’un fonction OH) ou déméthylation (retrait d’un méthyle CH3). Les enzymes de phase II sont des enzymes de conjugaison qui rajoutent à la molécule un radical hydrosoluble comme l’acide glucuronique pour les enzymes de la famille des glucuronyl-transférases (UGT).

2. C’est au cours du processus de métabolisme que la structure des médicaments liposolubles va être modifiée par différentes enzymes. Le métabolisme est donc un processus qui contribue à l’élimination des médicaments. 
On distingue des enzymes de phase I et de phase II

Figure 2 : Métabolisme des médicaments

5.2.2.figure2

Figure 3 : Niveau moyen d’expression hépatique des CYP humains et principaux médicaments métabolisés

5.2.2.figure3

3. L’enzyme qui métabolise environ 25% des molécules de la pharmacopée (tableau I) est le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le CYP3A4 est important à connaître car il représente une voie majeure d’élimination des médicaments et une source très importante de variabilité par le biais des interactions médicamenteuses

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Classes de médicaments métabolisées par le CYP3A4 Molécules métabolisées par le CYP3A4
Benzodiazépines Alprazolam, midazolam, diazépam, triazolam
Antiarythmiques Amiodarone, quinidine, lidocaine
Inhibiteurs de l’HMG CoA-Réductase simvastatine, lovastatine, atorvastatine
Antibiotiques Erythromycine, clarythromycine, rifampicine,
Inhibiteurs calciques Diltiazem, vérapamil, amlodipine, nifédipine, (bépridil)
Anticancéreux  Isofosfamide, imatinib, vinblastine, étoposide
antiviraux : Antiprotéases Saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprénavir
antiviraux : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Delavirdine, efavirenz
Hormones Estradiol, éthynyl estradiol
immunosuppresseurs / immunomodulateurs Ciclosporine, tacrolimus, rapamycine dexaméthasone, prednisolone
Opiacés Ethylmorphine, méthadone

Tableau I : Classes pharmacologiques et molécules métabolisées par le CYP3A4. N.B. Ce tableau n’est en rien limitatif ni pour les classes ni pour les molécules.....

4. Le métabolisme des médicaments siège essentiellement au niveau du foie. Une part moins importante du métabolisme est observée au niveau de l’intestin grêle, mais cette dernière contribue néanmoins pour certains médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) au phénomène appelé « effet de premier passage »

Figure 4 : effet de premier passage

5.2.2.figure4

5. L’effet de premier passage reflète la part du médicament absorbé par voie orale qui ne va pas atteindre la circulation générale en raison d’un métabolisme intestinal puis hépatique et/ou d’un phénomène de contre transport intestinal, dépendant de la P-glycoprotéine (P-gp) ou d'autres types de transporteurs apparentés (famille des transporteurs ABC [ATP-Binding Cassette]). L’effet de premier passage s’oppose donc à la pénétration des médicaments dans le ccompartiment central de l’organisme et représente un déterminant majeur de la biodisponibilité orale des médicaments métabolisés. Certains médicaments présentent un effet de premier passage très marqué, leur biodisponibilité orale étant alors inférieure à 10%, ce qui indique que 9O% du médicament absorbé n’a pas atteint la circulation générale car il a été auparavant métabolisé et/ou extrudé par l’intestin et le foie ou a été en partie sécrété dans la lumière intestinale comme représenté sur la figure n°4.

6. En l’absence de toute influence d’origine génétique ou environnementale, le métabolisme représente une source majeure de variabilité de réponse aux médicaments. En effet, la quantité de CYP3A4 d’un individu sain à l’autre peut varier physiologiquement d’un facteur 10 ! Il en résulte des conséquences immédiates en ce qui concerne les concentrations circulantes de médicament. Comme illustré sur la figure n°5, on peut observer que les concentrations plasmatiques d’un médicament métabolisé par le CYP3A4 sont considérablement différentes d’un individu sain à l’autre.

Figure 5 : variabilité des concentrations d’un médicament chez des sujets sains.
5.2.2.figure5

Variations interindividuelles des concentrations plasmatiques en (ng/ml) de simvastatine en fonction du temps (h) après une dose unique orale de 40 mg. Le sujet dont la courbe est en rouge a des concentrations plasmatiques très faibles, conséquence d’un métabolisme très important et donc d’un fort niveau d’expression de l’enzyme CYP3A4. La biodisponibilité orale du médicament chez ce sujet est faible (inférieure à 5%) car la majeure partie est éliminée par métabolisme avant d’atteindre la circulation générale. A l’inverse, le sujet dont la courbe est en jaune a des concentrations très élevées, conséquence d’un métabolisme modeste et donc d’un faible niveau d’expression de l’enzyme CYP3A4. Chez cet individu, la biodisponibilité orale du médicament est élevée (supérieure à 5O%) car plus de la moitié du médicament absorbée échappe au processus métabolique et peut gagner la circulation générale.

Il faut donc bien concevoir que pour une même posologie, les concentrations circulantes de nombreux médicaments peuvent être considérablement différentes d’un sujet à l’autre, en dehors de toute influence environnementale (repas, interactions, maladies associées…). Ces disparités « physiologiques » de niveaux de concentrations plasmatiques de médicaments sont fréquemment associées à des modifications de la réponse aux médicaments (effet désiré insuffisant chez les patients métabolisant activement le médicament ou effets indésirables chez les patients métabolisant lentement le médicament). Il est difficile de prédire si un sujet aura spontanément un métabolisme important ou faible car en fonction de l’enzyme impliqué dans l’élimination de tel ou tel médicament, un même sujet peut éliminer rapidement certains médicaments et lentement d’autres.

7. Influence de la variabilité d’origine génétique du métabolisme des médicaments : pharmacogénétique
Depuis l’achèvement du séquençage du génome humain en 2003, on sait que notre génome comprend moins de 30 000 gènes mais qu’il existe une variabilité physiologique de la séquence de notre ADN génomique. Nous différons les uns des autres de quelques millions de bases : toutes les 2000 bases en moyenne, un nucléotide est remplacé par un autre ; à une position donnée (locus), la base la plus fréquente dans la population est appelée « allèle sauvage » et la base la moins fréquente « variant allélique ». Ces variants alléliques dont la fréquence est observée chez plus de 1% dans une population donnée sont dénommés Single Nucleotide Polymorphisms (SNP). Il en résulte la notion que tous nos gènes sont polymorphes. La plupart de ces SNP sont sans aucune traduction clinique (non fonctionnels) car siégeant dans des zones non codantes ou non régulatrices ou encore dans une zone codante qui n’entraîne pas de modification de la séquence en acide aminé de la protéine codée (on rappelle que le code génétique est dit 'dégénéré' car par combinaison d'un triplet de nucléotides on a 64 combinaisons théoriques alors que la traduction de ces triplets se limite à 20 acides aminés). Un faible nombre de ces SNP entraîne cependant des conséquences plus ou moins importantes dans la réponse aux traitements, plus connues sous le nom de «pharmacogénétique » ; cette dernière se définit comme l’étude des conséquences de la variabilité de séquence de notre génome sur la réponse à certains traitements.

Figure 6 : Pharmacogénétique
5.2.2.figure6

Pharmacogénétique : source de variation de la réponse aux médicaments reliées à des modifications de séquence de notre ADN génomique. La pharmacogénétique n’intéresse pas seulement le métabolisme et le transport des médicaments mais tous les gènes impliqués dans la réponse aux médicaments (cible des médicaments)

Depuis les années 1960, on sait que certains patients ont des réponses exacerbées à certains traitements ou ne répondent pas à d’autres traitements en raison de modifications d’origine génétique des processus de métabolisme des médicaments. Certains sujets sont déficients en un enzyme spécifique du métabolisme des médicaments. Les sujets homozygotes pour les variants alléliques fonctionnels sont dénommés métaboliseurs lents, les sujets hétérozygotes métaboliseurs intermédiaires et les sujets exempts du variant allélique déficitaire, homozygotes pour l’allèle sauvage, sont appelés métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs lents présentent des clairances parfois 10 fois plus basses que les sujets métaboliseurs rapides. Pour une même posologie, les patients métaboliseurs lents ont des concentrations circulantes de certains médicaments bien plus élevées que les métaboliseurs rapides et sont davantage exposés aux effets indésirables.

La figure n°7 illustre les conséquences d’un polymorphisme fonctionnel du CYP2C19 qui métabolise l’oméprazole, un antiulcéreux de la famille des inhibiteurs à protons. Les sujets métaboliseurs lents éliminent lentement l’oméprazole, ils ont des concentrations circulantes plus élevées (figure 7A), un pH intragastrique plus élevé (figure 7B) et un taux de guérison des ulcères gastroduodénaux de 100% (figure 7C).

Figure 7A: Effet du génotype CYP2C19 sur la pharmacocinétique de l’oméprazole

5.2.2.figure7A

En bleu, concentrations circulantes d’oméprazole chez les métaboliseurs rapides, en rouge chez les métaboliseurs lents, en noir chez les métaboliseurs intermédiaires.  homEM=homozygotes sauvages, métaboliseurs rapides; hetEM=hétérozygotes, métaboliseurs intermédiaires; PM=homozygotes pour le variant allélique délétère, métaboliseurs lents.

Figure 7B: effet du génotype CYP2C19 sur la pharmacodynamique de l’oméprazole
5.2.2.figure7B

Le pH intragastrique est mesuré par pHmétrie chez des sujets sains. Trois groupes de sujets sont individualisés en fonction de leur génotype CYP2C19. Le graphique de gauche provient des 12 sujets sains ayant reçu un placebo. Le graphique de droite provient des 12 mêmes sujets sains ayant reçu 20 mg d’oméprazole.  En bleu, pH intragastrique chez les métaboliseurs rapides, en rouge chez les métaboliseurs lents, en noir chez les métaboliseurs intermédiaires.  homEM=homozygotes sauvages, métaboliseurs rapides; hetEM=hétérozygotes, métaboliseurs intermédiaires; PM=homozygotes pour le variant allélique délétère, métaboliseurs lents.

Figure 7C : effet du génotype CYP2C19 et réponse à un traitement par oméprazole (guérison de l’ulcère gastro duodénal).
5.2.2.figure7C

En revanche, pour certains gènes, une petite partie de la population peut présenter plusieurs copies du même gène de métabolisme. Ces sujets sont dénommés métaboliseurs ultrarapides. Cet exemple est pour l’instant décrit que pour un seul gène, le CYP2D6. Ces métaboliseurs ultrarapides éliminent beaucoup rapidement les médicaments et nécessitent des posologies bien supérieures pour obtenir un effet thérapeutique.

Un certain nombre d’enzyme du métabolisme des médicaments présentent des polymorphismes génétiques fonctionnels qui influent sur la réponse à certains médicaments.

Enzyme impliqué Molécule ou classe impliquée Conséquences thérapeutiques
CYP2D6 Neuroleptiques Augmentation de fréquence des dyskinésies chez les ML
CYP2C9 Anticoagulants oraux Augmentation de fréquence des accidents hémorragiques chez les ML
VKOR Anticoagulant oraux de type anti-vtamine K Augmentation de fréquence des accidents hémorragiques chez les ML
CYP3A4/5 Tacrolimus Augmentation des rejets aigus de greffe rénale chez les ML (exprimant le CYP3A5)
CYP2C19 Diazépam
Oméprazole
Somnolence et coma chez les ML
Taux de succès de 100% chez les ML
UGT1A1 Irinotécan Augmentation de fréquence de toxicité oro-digestive chez les ML
NAT2 Isoniazide Augmentation de fréquence de l’hépatotoxicité chez les ML
TPMT Azathioprine Aplasies chez les ML

Tableau II : exemples d’enzymes du métabolisme des médicaments ayant des conséquences sur la réponse à certains médicaments.
CYP3A5 : Cytochrome P450 très proche du CYP3A4 qui est exprimé chez 20% des Occidentaux qui de ce fait éliminent plus rapidement de nombreux médicaments ; UGT1A1 : UDP glucuronyl transférase 1A1 ; NAT2 : N-acétyl transférase de type 2.

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