Tocolytiques

Rappel physiopathologique

L’utérus est l’organe de la gestation. La paroi utérine est constituée de 3 tuniques : une couche séreuse, une couche musculeuse : le myomètre, et une couche muqueuse : l’endomètre. Cette paroi subit diverses modifications histologiques au cours d’une grossesse. Au cours de l’accouchement, la contraction du muscle utérin est la force motrice qui permet :

• la formation du segment inférieur (portion amincie de la partie antérieure de l’utérus gravide à terme)
• la dilatation du col utérin
• la progression du mobile fœtal dans la filière périgénitale.

La cellule musculaire lisse utérine, appelée également cellule myométriale, dispose d’une activité électrique (activité myogène) et contractile spontanée. La contraction utérine est liée à l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca²⁺. Cette augmentation de Ca²⁺ peut être liée à l’entrée de Ca²⁺ par canaux calcique voltage dépendant de type L (suite à un potentiel d’action) ou à la liaison d’agoniste, comme l'ocytocine, sur le récepteur à l'ocytocine couplé à une protéine Gq.

La liaison de l’ocytocine sur son récepteur induit une cascade intracellulaire avec production d’inositol triphosphate (IP3) se liant à son récepteur au niveau du réticulum sarcoplasmique. L'ensemble permet la libération de Ca²⁺ depuis le réticulum sarcoplasmique et la liaison du Ca²⁺ à la calmoduline (CaM). Le complexe CaM-Ca²⁺ se lie à la kinase des chaînes légères de la myosine (KCLM), aboutissant à son activation et à la phosphorylation de la myosine par la KCLM. La fixation de la myosine phosporylée à l'actine permet alors la contraction de la cellule musculaire lisse du myomètre.

Le Ca²⁺ diffuse également dans les cellules adjacentes par le biais des jonctions communicantes, permettant la transmission de l’activité électrique à l’ensemble de la couche musculeuse et ainsi une synchronisation de la contraction du myomètre. La fin de la contraction s’accompagne d’une sortie active de calcium et de potassium, et à une repolarisation cellulaire.

La relaxation résulte d’un processus symétrique. La baisse de la concentration de Ca²⁺ intracytoplasmique active la phosphatase de la chaine légère de myosine. Cette dernière déphosphoryle la myosine, qui ne peut plus se fixer à l’actine. Pour moduler la relaxation de la cellule musculaire lisse, plusieurs voies sont possibles :

• la stimulation du récepteur β-adrénergique, aboutissant à l'ativation de l’adénylate cyclase, à l’augmentation de la concentration en AMPc et à l’activation de la protéine kinase A (PKA)
• la production de monoxyde d’azote NO par les cellules endothéliales et sa diffusion vers la cellule musculaire lisse utérine active la guanylate cyclase. L’augmentation de la concentration en GMPc stimule la phosphokinase G, inactivant la kinase des chaînes légères de la myosine (KCLM) et la relaxation musculaire.

La régulation des contractions utérines est sous dépendance de nombreux facteurs endocrines, paracrines ou autocrines, notamment l'ocytocine, les prostaglandines, les œstrogènes, le système adrénergique, le Ca²⁺ via des canaux calciques, le NO qui aboutissent à moduler le potentiel d’action membranaire et la concentration de calcium intracellulaire.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’atosiban est un nanopeptide de synthèse antagoniste compétitif des récepteurs à l’ocytocine. Il agit en se fixant sur les récepteurs à l’ocytocine, empêchant la fixation de cette dernière à son récepteur et l’activation de la voie de l’inositol triphosphate responsable de la libération de calcium intracellulaire, nécessaire à liaison de l’actine à la myosine.  Par similarité structurale, l’atosiban est également un peptide antagoniste des récepteurs à la vasopressine.

Les inhibiteurs calciques des canaux calciques lent de type L de la famille des dihydropyridines (suffixe « -dipine ») inhibent spécifiquement les canaux calciques voltage-dépendants lents de type L, se traduisant par une action myorelaxante avec un tropisme pour les fibres musculaires lisses des vaisseaux, de l’utérus et de la vessie, avec peu d’effets cardiaques. Parmi les inhibiteurs calciques, seule la nifédipine dispose d'une AMM dans l’indication de la menace d’accouchement prématuré.

Les agonistes β2 se fixent aux récepteurs β2 adrénergiques, aboutissant à la synthèse d’AMPc, à l’activation de la protéine kinase A (PKA) et à l’inhibition de la kinase des chaines légères de myosine, aboutissant à maintenir le muscle utérin sous forme relâchée.

Effets utiles en clinique

Les tocolytiques diminuent les contractions utérines et sont indiqués pour prolonger la grossesse en cas de menace d’accouchement prématuré. Ceci permet le transfert de la patiente dans une maternité adaptée et l’administration de glucocorticoïdes pour la maturation foetopulmonaire afin de diminuer la fréquence de la maladie des membranes hyalines et la mortalité périnatale. La durée du traitement par tocolytiques est limitée à 48h.

Parmi les inhibiteurs calciques des canaux calcique lents de type L de la famille des dihydropyridines, seule la nifédipine a une AMM dans la menace d’accouchement prématuré chez la femme enceinte adulte. L’efficacité de la nifédipine est supérieure par rapport aux agonistes β2 pour la prolongation de la grossesse. La nifédipine a une efficacité comparable par rapport à l’atosiban pour la prolongation de la grossesse. Un bénéfice néo natal a été démontré avec l’utilisation de la nifédipine.

Les β2 mimétiques à visée tocolytique, le salbutamol et la terbutaline, ont été longtemps considérés comme le traitement de référence. Leur utilisation n’est plus recommandée en 1^re intention dans la tocolyse du fait de leur balance bénéfice/risque défavorable eu regard des autres alternatives thérapeutiques disponibles.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

• Atosiban

Son volume de distribution de l’ordre de 18L. La liaison au protéines plasmatiques et de l’ordre de 46 à 48 % chez la femme enceinte.  L'atosiban traverse le placenta. Le métabolite principal M1 présente un pouvoir d'inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois inférieur à celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait. L’atosiban a une t_1/2 courte de l’ordre de 1,7 heures.

• Inhibiteurs calciques

Ils subissent une biotransformation hépatique par les CYP3A4/5, avec un risque d'interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs/inducteurs enzymatiques des CYP3A4/5.

Situations à risque ou déconseillées

Les contre-indications absolues à toute tocolyse :

• Infection intra-utérine
• Suspicion d’hématome rétroplacentaire
• Rythme cardiaque fœtal pathologique justifiant une naissance immédiate

Précautions d’emploi

La forme orale à libération prolongée doit être privilégiée pour la nifédipine afin de limiter un pic plasmatique à rique d'hypotension brutale chez la femme enceinte et de souffrance fœtale aiguë.

La tocolyse ne doit pas être poursuivie au delà de 48 heures après la phase de tocolyse d'attaque.

L’usage de tocolytiques nécessitent une surveillance clinique maternelle et fœtale attentive en milieu spécialisé.

Il est recommandé de ne pas associer plusieurs médicaments tocolytiques.

Effets indésirables

Concernant les β2 mimétiques, les effets indésirables sont liés à leur action sur les récepteurs β adrénergiques des autres tissus : 

• Tachycardie et troubles du rythme
• Hyperglycémie
• Hypokaliémie

Par ailleurs, des cas d’ischémie myocardique et d’oedème aigu pulmonaire ont été rapportés avec les β2 mimétiques, en particulier chez des patientes avec maladie cardiaque pré-existante, en cas d’infection du liquide amniotique, de grossesse multiple, d’hypervolémie ou encore de corticothérapie associée.

L’atosiban provoque fréquemment nausées, vomissements, céphalées et vertiges. Plus rarement, une hémorragie utérine est à craindre. En post AMM, des cas de dyspnée et d’oedème aigu pulmonaire ont été décrits, notamment en cas d’association à d’autres tocolytiques.

Les effets indésirables des dihydropyridines sont majoritairement dose-dépendants et liés à la vasodilatation périphérique (céphalées, flush, œdèmes périphériques). Un risque d’oedème aigu pulmonaire a été également rapporté avec les dihydropyridines dans le cadre de la tocolyse. En effet, les formes à libération immédiate de nifédipine sont associées à un pic plasmatique brutal entrainant une chute tensionnelle brutale chez la mère susceptible d’induire une souffrance fœtale aiguë. 

Surveillance des effets

Surveillance clinique maternelle et fœtale attentive en milieu spécialisé et notamment monitoring de la pression artérielle :

Concernant la tocolyse par nifédipine orale :

- en traitement d'attaque (2 cp de 20 mg LP sur 30 minutes) : surveillance de la pression artérielle de la patiente toutes les 15 minutes pendant 2 heures et surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal en continu pendant la première heure du traitement. Si arrêt de la tocolyse : surveillance de la pression artérielle de la patiente pendant 8 heures

- en traitement d'entretien (3 heures après la dernière prise du traitement d'attaque : 1 cp de 20 mg LP toutes les 8 heures) : surveillance de la pression artérielle de la patiente, des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal doit être effectuée dans la demi-heure suivant chaque prise de nifédipine. La surveillance doit être maintenue au moins 1/j (pendant 48 h) puis 2/semaine en situation stable

Concernant la tocolyse par atosiban : surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal 1x/j durant la période de tocolyse (48h) puis 2x/semaine si la situation est stable