Antérieurement connus sous le nom d’« anti-œstrogènes » pour leur activité antagoniste des récepteurs aux œstrogènes du tissu mammaire, les SERM ou Specific Estrogen-Receptor Modulators sont des molécules de synthèse non stéroïdiennes capables de se fixer de façon sélective aux récepteurs aux œstrogènes (ERα, ERβ), d’en moduler la réponse et d’exercer un effet agoniste ou antagoniste en fonction du tissu considéré. De façon générale, les SERM présentent une activité agoniste au niveau de l’os, une activité antagoniste au niveau du sein et une activité qui varie en fonction de la molécule au niveau de l’utérus. Les SERM exercent leur activité en modulant la transcription des gènes cibles sensibles aux œstrogènes par deux mécanismes distincts (Figure 1) : soit par une fixation directe au promoteur ERE (Estrogen Responsive Element) du gène cible après activation et dimérisation des récepteurs aux œstrogènes (voie classique) soit par une fixation indirecte au promoteur AP-1 (Activating Protein 1) du gène cible via l’hétérodimère de proto-oncogènes Fos/Jun (voie non classique). Les molécules actuellement utilisées en thérapeutique sont le clomifène, le tamoxifène, le torémifène et le raloxifène (Figure 2), respectivement utilisées comme inducteur d’ovulation, en cancérologie pour une prévention ou une castration estrogénique chimique des cancers du sein estrogéno-dépendants et à la ménopause dans le traitement préventif de l'ostéoporose.
DCI |
Spécialités |
Forme |
Posologie |
Clomifène |
CLOMID PERGOTIME |
Comprimé 50 mg |
1 à 2 cp/j en 1 prise de J2 à J5 ou de J5 à J10 du cycle |
Tamoxifène |
NOLVADEX TAMOXIFENE Arrow TAMOXIFENE Biogaran TAMOXIFENE EG TAMOXIFENE G Gam TAMOXIFENE Mylan TAMOXIFENE RPG TAMOXIFENE Ratiopharm TAMOXIFENE Sandoz TAMOXIFENE Teva TAMOXIFENE Zydus |
Comprimé 10 mg Comprimé 20 mg |
1 à 2 cpr/j, jusqu’à 5 ans en prévention de la rechute du cancer du sein |
Torémifène |
FARESTON |
Comprimé 60 mg |
1 cp/j |
Raloxifène |
EVISTA OPTRUMA RALOXIFENE Teva |
Comprimé 60 mg |
1 cp/j |
Activités des SERM selon le tissu cible
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Clomifène |
Tamoxifène |
Torémifène |
Raloxifène |
Tissu Osseux |
+ |
+ |
+ |
+ |
Utérus |
+ |
+ |
+ |
- |
Sein |
- |
- |
- |
- |
+ : Agoniste
- : Antagoniste
Molécules |
absorption |
distribution |
métabolisme |
élimination |
Clomifène |
bonne absorption orale |
cycle entéro-hépatique qui prolonge la demi-vie plasmatique supérieure à 24 heures. |
élimination fécale |
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Tamoxifène |
-très fortement lié aux protéines plasmatiques -demi-vie = 7 jours |
-4-hydroxy-tamoxifène =métabolite très actif, à l'activité anti-estrogène puissante: (affinité pour les récepteurs de l'œstradiol 100 fois supérieure à celle de la molécule-mère) - cycle entéro-hépatique |
élimination fécale |
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Torémifène |
bonne absorption orale |
-très fortement lié aux protéines plasmatiques |
N-déméthyl-torémifène a une demi-vie de 11 jours (4 à 20 jours) et une activité antiestrogénique similaire à celle du torémifène, mais une activité anti-tumorale plus faible |
élimination fécale |
Raloxifène |
bien absorbé à 60% mais fort effet de premier passage hépatique biodisponibilité absolue de 2% |
- très fortement lié aux protéines plasmatiques |
-cycle entero- hépatique |
élimination fécale |
Molécules |
Contre-indications absolues |
Clomifène |
Affection maligne Hémorragie génitale Atteinte hépatique Insuffisance hépatique Troubles de la vision Grossesse Hypersensibilité Porphyrie hépatique |
Tamoxifène |
Grossesse Hypersensibilité Porphyrie hépatique |
Torémifène |
Hyperplasie endomètre Insuffisance hépatique Hypersensibilité Arythmie cardiaque Troubles hydro-électrolytiques Hypokaliémie Bradycardie Insuffisance cardiaque gauche Dysfonctionnement ventriculaire Autres traitements Adultes < 18 ans Enfants Nourrissons Nouveau-nés |
Raloxifène |
Hypersensibilité Femme en âge de procréer Maladie thromboembolique Thrombose Embolie pulmonaire Thrombose rétinienne Insuffisance hépatique Cholestase Insuffisance rénale chronique Hémorragie génitale Cancer de l’endomètre |
Molécules |
Précautions d’emploi |
Clomifène |
-Patients obèses -Intolérance au lactose -Intolérance au saccharose -Hypertrophie ovarienne -Syndrome ovarien polykystique -Trouble de la vision -Cataracte -Risque de grossesse multiple |
Tamoxifène |
Femmes ménopausées : -Patientes à risque d’accident thromboembolique veineux -Patientes présentant une hypertriglycéridémie -Anomalie endométriale préexistante -Tout saignement vaginal anormal -Sruveillance de la fonction hépatique (si traitement > 2ans) Femmes non ménopausées : -Risque de maintien de la fertilité et risque de grossesse théoriquement contre-indiquée en cas de cancer mammaire -Risque de survenue de kystes fonctionnels de l'ovaire, de ménométrorragies -Risque d'apparition d'un cancer de l'endomètre et d'un sarcome utérin -Intolérance au lactose |
Torémifène |
-Hypertension artérielle -Diabète -Obésité -Traitement hormonal substitutif antérieur -Insuffisance cardiaque -Angor -Pathologie coronarienne -Insuffisance coronarienne -Métastase -Altération de l’état général -Cardiopathie ischémique -Infarctus du myocarde -Sujet âgé |
Raloxifène |
-Patientes à risque d’accident thromboembolique veineux -Tout saignement d'origine génitale survenant en cours de traitement par raloxifène (atrophie endométriale, polypes de l’endomètre de nature bénigne) -Insuffisance hépatique -Antécédents d’hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/L) -Insuffisance rénale modérée et légère -Intolérance au lactose -Allaitement -Association aux œstrogènes |
Molécule |
Principaux Effets indésirables |
Clomifène |
Bouffées de chaleur Grossesse multiple -nsuffisance de la glaire cervicale Troubles visuels |
Tamoxifène |
Bouffées de chaleur Augmentation de fréquence des anomalies endométriales Augmentation de fréquence des sarcomes utérins Augmentation du risque d’accidents thromboemboliques veineux Troubles visuels |
Torémifène |
Bouffées de chaleur Augmentation de fréquence des anomalies endométriales Augmentation de fréquence des sarcomes utérins Augmentation du risque d’accidents thromboemboliques veineux Troubles visuels |
Raloxifène |
Bouffées de chaleur Accidents thromboemboliques veineux Crampes |
-Suivi clinique : signes fonctionnels, ménotherme.
-Suivi biologique : Dosage de la progestérone plasmatique (à réaliser entre le 20ème et le 26ème jour du cycle).
-Si douleurs pelviennes, augmentation de poids, sensation de gonflement généralisé : Recherche d’une augmentation de volume des ovaires par échographie.
-Avant le début du traitement : Détermination des taux de récepteurs de l’œstradiol et/ou de la progestérone dans la tumeur ou dans ses métastases.
-Examen gynécologique complet (au moins 1x/an) : Recherche d’une anomalie endométriale préexistante + Surveillance de tout saignement vaginal anormal.
-Si traitement > 2 ans : Surveillance de la fonction hépatique.
-Surveillance attentive des patientes à risque d’accidents thrombo-emboliques.
-Surveillance attentive des patientes présentant une hypertriglycéridémie.
-Examen gynécologique complet (au moins 1x/an) : Recherche d’une anomalie endométriale préexistante.
-Si terrain pro-arythmogène : Surveillance de l’intervalle QT.
-Si insuffisance hépatique : Bilirubine sérique totale, Gamma-glutamyl transférases, Phosphatases alcalines, ALAT, ASAT.
-Si antécédents d’hypertriglycéridémie (>5,6 mM) induite par des oestrogènes : Taux de triglycérides.